Gentamicina Braun Resumo das Características do medicamento

Resumo das características Gentamicina Braun Gentamicina

Resumo das Características do medicamento

1. Denominação do medicamento

Gentamicina Braun 20 mg/2 ml solução injectável
Gentamicina Braun 40 mg/2 ml solução injectável
Gentamicina Braun 80 mg/2 ml solução injectável
Gentamicina Braun 120 mg/2 ml solução injectável
Gentamicina Braun 1 mg/ml solução para perfusão

2. Composição qualitativa e quantitativa

Gentamicina Braun 20 mg/2 ml solução injectável
Cada mililitro de solução contém 10 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).
Cada ampola de 2 ml contém 20 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).

Gentamicina Braun 40 mg/2 ml solução injectável
Cada mililitro de solução contém 20 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).
Cada ampola de 2 ml contém 40 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).

Gentamicina Braun 80 mg/2 ml solução injectável
Cada mililitro de solução contém 40 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).
Cada ampola de 2 ml contém 80 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).

Gentamicina Braun 120 mg/2 ml solução injectável
Cada mililitro de solução contém 60 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).
Cada ampola de 2 ml contém 120 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).

Gentamicina Braun 1 mg/ml solução para perfusão
Cada mililitro de solução contém 1 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).
Cada frasco de 80 ml contém 80 mg de Gentamicina base (sob a forma de sulfato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Ampolas: Solução injectável.
Frasco: Solução para perfusão (1 mg/ml).

4. Informações clínicas

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de infecções graves causadas por bacilos gram-negativos aeróbios,particularmente enterobactérias e P. aeruginosa, entre eles a citar: Pseudomonasaeruginosa, Proteus Sp (indol positivos e indol negativos), Escherichia coli, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia sp, Citrobacter e Staphylococcus sp (coagulase positivos ecoagulase negativos).

O sulfato de gentamicina é eficaz na sepsis bacteriana do recém-nascido, septicemiabacteriana e infecções bacterianas graves do S.N.C. (meningites), infecções bacterianasgraves do tracto urinário, respiratório ou gastrointestinal (inclusive peritonites), peleosso e tecidos.

pode-se considerar a gentamicina como terapêutica inicial em infecções em que sesuspeita ou se tenha confirmado que são causadas por microrganismos gram-negativos.
Se os resultados do teste de sensibilidade indicam que os organismos causadores sãoresistentes à gentamicina, deve estabelecer-se outra terapêutica adequada.

Em infecções graves nas quais se desconhecem os organismos causadores, pode-seadministrar, como terapêutica inicial, a gentamicina juntamente com um fármaco ?-
lactâmico (penicilina ou cefalosporina), antes de obter os resultados do teste desensibilidade. Se há suspeita de que os agentes etiológicos são microrganismosaeróbios, deve considerar-se a utilização de outra terapêutica antimicrobiana adequadajuntamente com a gentamicina.

A gentamicina tem sido utilizada com eficácia em associação com a carbenicilina notratamento de infecções muito graves, que põem em causa a vida do doente, provocadaspor Pseudomonas aeruginosa. Também se revela eficaz em associação com umantibiótico do tipo penicilínico no tratamento de endocardites causadas porstreptococcus do grupo D.

Em recém-nascidos em que se suspeita de sepsis ou pneumonia estafilocócica,recomenda-se também um fármaco tipo penicilina como terapêutica concomitante coma gentamicina.

O sulfato de gentamicina também demonstrou ser eficaz no tratamento de infecçõesestafilocócicas graves. Apesar de não ser o antibiótico de primeira linha, o seu uso deveser considerado quando as penicilinas e outros fármacos potencialmente menos tóxicosestão contra-indicados e os testes de sensibilidade bacteriana e o diagnóstico clínicoapontam para o seu uso.

A utilização do sulfato de gentamicina deve ainda ser considerada em infecções mistascausadas por estirpes sensíveis de estafilococos e microrganismos gram-negativos.

4.2Posologia e modo de administração

A duração do tratamento pode ser de 7 a 10 dias, embora em infecções complicadaspossa haver necessidade de um tratamento mais prolongado.

Em doentes com infecção sistémica, a dose usual é de 3 mg/kg/dia, habitualmenterepartida em três tomas de 1 mg/kg de 8 em 8 horas.

Nos casos em que se procede à monitorização da concentração da gentamicina,recomenda-se não manter níveis séricos acima de 12 µg/ml, nem abaixo de 2 µg/ml.
Daí que seja desejável monitorizar tantos os picos como os mínimos das concentraçõesde Gentamicina no soro de modo a determinar a posologia adequada e segura. Aobtenção do nível sérico adequado em cada doente deve ter em consideração asusceptibilidade do agente infeccioso, a gravidade da infecção e os mecanismos dedefesa do doente. No caso, de doentes com queimaduras extensas, poderá existir umafarmacocinética alterada originando reduzidas concentrações de aminoglicosídeosséricos. Nestes doentes aconselha-se a monitorização sérica da Gentamicina de modo apossibilitar o ajustamento das doses utilizadas.

A dose recomendada para doentes com infecções graves e sem limitações da funçãorenal é de 3 mg/Kg e por dia, repartida em três doses iguais, de 8 em 8 horas (Tabela
A). Quando a gravidade da infecção é de tal modo elevada que ponha o doente em riscode vida pode-se administrar doses até 5 mg/kg e por dia, repartidas em 3 ou 4 tomasiguais. Estas doses devem ser reduzidas para as 3 mg/Kg por dia, logo que clinicamenteseja possível.
Tabela A
Guia de planeamento da dosagem em adultos com função renal normal
(Doses para intervalos de 8 horas)
Peso do
Dose usual para
Dose p/infecções de compromisso vital
doente
infecções graves
(reduzir logo que clinicamente indicado
Kg *
1 mg/kg em 8h
? 1,7 mg/kg em 8h)
(3 mg/kg/dia)
(5 mg /kg/dia)
mg/dose
mg/dose
em 8h
em 8h
40 40
66
45 45
75
50 50
83
55 55
91
60 60
100
65 65
108
70 70
116
75 75
125
80 80
133
85 85
141
90 90
150
95 95
158
100 100
166

*A dose de aminoglicosídeos em doentes obesos deverá ser baseada numa estimativa damassa corporal calculada.

** Para administração a intervalos de seis horas (6h/ 6 h) as doses deverão sercalculadas de novo.

Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal devem ser aplicados critérios de dosagem,determinados de acordo com os níveis da taxa de depuração da creatinina. Uma vez quea concentração da creatinina no soro tem uma elevada correlação com a semi-vida dagentamicina sérica, este teste laboratorial pode fornecer uma orientação para oajustamento do intervalo entre doses (em horas), o qual pode ser calculadoaproximadamente multiplicando o nível de creatinina no soro (mg/100 ml) por 8. Nocaso do insuficiente renal com taxas de depuração da creatinina diminuídas deve-sereduzir a quantidade de antibiótico por cada dose, ou então aumentar o intervalo entreas doses.
Se for aumentado o intervalo entre as doses, estes podem estender-se até 12 horas nainsuficiência ligeira; a 24 horas na moderada e a 48 horas na insuficiência renal grave.
Em doentes com infecções sistémicas graves e com compromisso da função renal,pode-se optar por administrar doses reduzidas de antibiótico, em menores intervalos detempo. Após a dose inicial a estimativa da dose reduzida a administrar de 8 em 8 horasobtém-se dividindo a dose normalmente recomendada pelo nível de creatinina sérica
(Tabela B). Deve-se ter em linha de conta que o estado da função renal do doente podeestar sujeito a variação no decurso do processo infeccioso.

Tabela B
Guia de ajustamento da dosagem em doentes com compromisso da função renal
(Doses a intervalos de 8 horas após a dose usual inicial)
Taxa de Clearance
Percentagem das doses
Creatinina no soro
aproximada da creatinina usuais da Tabela A
(mg %)
(ml/min/1,73 m2)
<1,0 >100 100
1,1 – 1,3
70 ? 100
80
1,4 – 1,6
55 ? 70
65
1,7 – 1,9
45 ? 55
55
2,0 ? 2,2
40 ? 45
50
2,3 ? 2,5
35 ? 40
40
2,6 ? 3,0
30 ? 35
35
3,1 ? 3,5
25 ? 30
30
3,6 ? 4,0
20 ? 25
25
4,1 ? 5,1
15 – 20
20
5,2 ? 6,6
10 ? 15
15
6,7 ? 8,0
<10
10

Em adultos com insuficiência renal e submetidos a hemodiálise, há que ter em linha deconta que dependendo do método de diálise usado, a quantidade de gentamicinaremovida do sangue pode variar. Uma hemodiálise de oito horas, pode reduzir asconcentrações de gentamicina séricas em aproximadamente 50%. A dose recomendadaao fim de cada período de diálise é de 1 a 1,7 mg/Kg dependendo da gravidade dainfecção.

As tabelas apresentadas não são recomendações rígidas, mas são fornecidas como guiasde dosagem.

Doentes idosos
A administração de gentamicina no idoso deve ser cuidadosamente equacionada e só sedeve considerar quando esgotadas outras alternativas terapêuticas. Neste grupo etáriorecomendam-se as mesmas doses e plano de administração que para o caso doinsuficiente renal.
Deve ter-se em linha de conta que estes doentes podem necessitar de dosagens maisbaixas, de acordo com a sua idade, diminuição da função renal, do peso e ainda do seuestado de debilitação geral. Assim, nestes doentes a administração da gentamicinarequer sempre uma monitorização da função renal durante o tratamento.

Administração em crianças
Na criança (2 semanas de idade aos 12 anos) a administração de gentamicina só deveser encarada se esgotadas todas as outras alternativas terapêuticas. A dose deve seradaptada ao peso da criança e estado geral da mesma. No entanto a posologianormalmente aceite em recém-nascidos até às 2 semanas de idade é de 3 mg/Kg/12 h ea partir das 2 semanas até aos 12 anos é de 2 mg/Kg/8 h.

No tratamento das meningites, em crianças, Gentamicina Braun 1 mg/ml pode-seadministrar por via intratecal ou intraventricular, normalmente em doses de 1 a 5 mgpor dia, além da terapêutica intramuscular.

A administração intravenosa de gentamicina pode ser particularmente útil no tratamentode doentes com septicemia bacteriana ou em choque. Pode também ser a via deadministração preferencial para alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva,alterações no hematócrito, queimaduras graves ou massa muscular reduzida.
São possíveis as seguintes vias de administração do sulfato de gentamicina:via intramuscularvia intravenosa, gota-a-gota.
Neste caso, é necessário recorrer a soluções isotónicas. A Gentamicina Braun, na suaapresentação de 80 mg/80 ml (1 mg/ml) pode ser directamente administradaintravenosamente. As restantes apresentações deverão ser diluídas em soro fisiológicoou em dextrose a 5%.
Em crianças, Gentamicina Braun 1 mg/ml pode ser aplicada pontualmente em locais ousistemas afectados de difícil acesso (intratecal, intraventricular, etc.).

Nas crianças, deve-se administrar 1 a 2 mg diluídos em 1 a 2 ml de Líquido
Cefaloraquidiano (LCR) durante 3 a 8 minutos.

O conteúdo do frasco deve ser mantido em perfusão lentamente, por via intravenosa (de
30 minutos a 2 horas).

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à gentamicina ou a qualquer dos excipientes. Em caso dehipersensibilidade ou reacções tóxicas graves face a aminoglicosídeos, pode estarcontra-indicado o uso de gentamicina uma vez que se sabe que há sensibilidade cruzadados doentes com referência a medicamentos desta classe.

O sulfato de gentamicina só deverá ser administrado a mulheres grávidas em caso deextrema necessidade.

Deve-se administrar com prudência em doentes com transtornos neuromusculares,como miastenia grave ou parkinsonismo, uma vez que os aminoglicosídeos podemagravar a debilidade muscular devido aos seus efeitos potenciais semelhantes ao curare,na junção neuromuscular.

A gentamicina não está indicada em episódios iniciais e sem complicação de infecçõesdo tracto urinário, excepto se os organismos causadores forem sensíveis a esteantibiótico e não forem sensíveis a antibióticos com menor toxicidade potencial.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Os aminoglicosídeos devem ser utilizados com precaução em doentes com transtornosneuromusculares, como miastenia grave ou parkinsonismo, uma vez que estes fármacospodem agravar a debilidade muscular devido aos seus efeitos potenciais semelhantes aocurare na junção neuromuscular.

Deve ser evitado o uso de outros medicamentos neuro ou nefrotóxicos, agentes queprovoquem bloqueio neuromuscular, diuréticos potentes, como a furosemida e o ácidoetacrínico, em doentes com diminuição prévia da função renal ou audio-vestibular.
A dose deve ser ajustada, ou alargados os intervalos de administração, de acordo com ograu de insuficiência renal.

Os doentes com idade avançada podem ter a função renal diminuída, o que pode não serevidenciado pelos testes de rotina de determinação de ureia nitrogenada (BUN – Blood
Urea Nitrogen) ou da taxa de depuração da creatinina sérica. Nestes doentes poderá sermais útil a determinação da clearance da creatinina. Também nestes doentes éparticularmente importante monitorizar-se a função renal durante o tratamento com agentamicina, assim como com outros aminoglicosídeos.

Os doentes devem estar bem hidratados durante o tratamento.
O tratamento com gentamicina pode produzir um sobrecrescimento de organismos nãosensíveis. Se isto ocorrer, deve aplicar-se a terapêutica apropriada.

A administração parentérica de líquidos a doentes tratados com corticosteróides oucorticotropina deve ser feita com precaução, especialmente quando está presente o iãosódio.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A mistura de gentamicina e carbenicilina in vitro provoca uma rápida e significativainactivação da gentamicina.

Deve-se evitar o uso simultâneo de gentamicina e diuréticos potentes, como o ácidoetacrínico ou furosemida, já que alguns diuréticos podem provocar ototoxicidade por simesmos. Além disso, os diuréticos administrados intravenosamente podem aumentar atoxicidade do aminoglicosídeo alterando a concentração do antibiótico.

Deve-se evitar o uso concomitante ou sequencial (sistémico ou tópico), de outrosfármacos potencialmente neurotóxicos e/ou nefrotóxicos, tais como cisplatina,cefaloridina, canamicina, amicacina, neomicina, polimixina B, colistina, estreptomicina,tobramicina, vancomicina e viomicina.

Está demonstrada a hipersensibilidade cruzada entre aminoglicosídeos.

A nefrotoxicidade da gentamicina pode ser intensificada pela administração simultâneade cidofovir, aciclovir, ciclosporina, anfotericina B, e tacrolimus, devendo a suautilização concomitante ser equacionada.

Os aminoglicosídeos diminuem a libertação e a sensibilidade para a acetilcolinapodendo os seus efeitos serem revertidos, pelo menos em parte, pelo cálcio, fampridinae anticolinesterases. Esta interacção pode ocorrer pelas diferentes vias de administraçãodos aminoglicosídeos. Assim, deve existir uma precaução extrema ao administrarconcomitantemente aminoglicosídeos com bloqueadores neuromusculares, pois podeocorrer uma potenciação do efeito.

A administração concomitante da gentamicina com a indometacina origina um aumentoda concentração plasmática do primeiro.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem estudos controlados com gentamicina na mulher grávida.
A gentamicina atravessa a placenta dando lugar a concentrações significativas nacirculação sanguínea do cordão umbilical e/ou no líquido amniótico, tendo sido jádetectada no sangue fetal em concentrações da ordem de 1/3 da concentração no sangue

materno. Além disso, a gentamicina concentra-se nos rins do feto, e demonstrou-se queprovoca surdez congénita bilateral irreversível no feto.

A utilização de aminoglicosídeos durante a gravidez pode danificar o 8º nervo cranianodo feto. Por isso, e devido à possibilidade do aparecimento de efeitos fetotóxicos, arelação risco-benefício em mulheres grávidas deve ser cuidadosamente estudadaquando se pretende administrar gentamicina a doentes com infecções quecomprometam a vida e nas quais não se possa utilizar um tratamento alternativo, ouquando outros tratamentos tenham fracassado.

A gentamicina é excretada no leite materno a concentrações similares às plasmáticas.
No entanto, os aminoglicosídeos são fracamente absorvidos através do tractogastrointestinal, por conseguinte, não é provável que o lactente absorva quantidadessignificativas de aminoglicosídeos ou que estas lhe provoquem graves problemas. Oefeito limitar-se-ia unicamente à inibição da flora normal e a transtornosgastrointestinais. De qualquer modo, em tratamentos prolongados, deve-se fazer oseguimento estrito do lactente.

Deve-se ter em conta o possível benefício relativamente ao risco da sua administraçãodurante a lactação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.

4.8 Efeitos indesejáveis

Tem sido notificado o aparecimento de nefrotoxicidade aumentada após aadministração concomitante de antibióticos aminoglicosídeos e cefalosporinas.

Foi descrito bloqueio neuromuscular e paralisia respiratória no gato após aadministração de doses elevadas de gentamicina (40 mg/kg). Deve ser considerada apossibilidade de ocorrência destes fenómenos no ser humano se os aminoglicosídeosforem administrados, por qualquer via, a doentes tratados com anestésicos oubloqueadores neuromusculares como a succinilcolina, a tubocurarina e o decametónioou a doentes que recebam grandes transfusões de sangue com citrato como anti-
coagulante. Se se verificar um bloqueio neuromuscular, os sais de cálcio podem invertereste fenómeno funcionando como antídoto.

Nefrotoxicidade: estão descritos efeitos indesejáveis renais que ocorrem maisfrequentemente em doentes com uma história prévia de insuficiência renal,especialmente se necessitam de diálise, e em doentes tratados com doses superiores àsrecomendadas.
Também se encontra descrita a ocorrência de algumas alterações electrolíticas;nomeadamente hipomagnesemia, mas também hipocalcemia e hipocaliemia.

Neurotoxicidade: foi presenciado o aparecimento de efeitos indesejáveis no ramovestibular e auditivo do oitavo par craniano, principalmente em doentes cominsuficiência renal e necessitando de diálise, e em doentes tratados com doses altas e/oucom terapêutica prolongada.

Outros factores que podem aumentar o risco de toxicidade incluem exposição préviaexcessiva a outros fármacos ototóxicos.

Outros efeitos indesejáveis igualmente descritos, possivelmente relacionados com agentamicina, são: depressão respiratória, letargia, confusão, depressão, alteraçõesvisuais, redução do apetite, perda de peso, hipotensão e hipertensão, erupção cutânea,urticária, edema laríngeo, reacções anafilácticas, febre, cefaleias, púrpura, síndromacerebral orgânico agudo, fibrose pulmonar, alopecia, dor articular, hepatomegaliatransitória e esplenomegalia.

Os efeitos indesejáveis que podem surgir devido à solução ou à técnica deadministração incluem: resposta febril, infecção no ponto de injecção, trombose venosaou flebite, estendendo-se desde o ponto de injecção, extravasão e hipervolemia.
No caso de se observarem efeitos indesejáveis deve-se interromper a perfusão, observaro doente e estabelecer as medidas terapêuticas necessárias para os contrariar.

A presença de metabissulfito de sódio nas ampolas de Gentamicina Braun poderaramente causar reacções graves de hipersensibilidade e broncoespasmo.

4.9 Sobredosagem

Em caso de sobredosagem ou de reacções tóxicas, a hemodiálise pode ajudar a extrair agentamicina do sangue, especialmente se a função renal estiver comprometida. Avelocidade de extracção da gentamicina é consideravelmente mais baixa por diáliseperitoneal comparativamente à hemodiálise.

Têm sido usados sais de cálcio intravenoso para reverter o bloqueio neuromuscularcausado pela gentamicina, a eficácia da neostigmina tem sido variável.

5. Propriedades farmacológicas

5.1Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.7 – Aminoglicosídeos
Classificação ATC: J 01 G B03.

A acção bacteriana dos aminoglicosídeos é, em regra, do tipo bactericida, já que aconcentração com a qual se verifica é pouco superior à que permite acçãobacteriostática; contudo, o seu comportamento polar torna-os muito sensíveis às

características do meio, o que pode ter apreciável interesse prático, como por exemplono tratamento de infecções urinárias. Assim, a sua acção é fortemente diminuída pelapresença de catiões bivalentes e, pelo contrário, é geralmente aumentada com aelevação do pH. A gentamicina, por exemplo, é cerca de 100 vezes mais activa a pH 8,5do que a pH 5,0 e a tobramicina tem como pH óptimo 7,4.

O espectro de acção destes fármacos é, de um modo geral, bastante extenso, abrangendonão só bactérias gram-negativas e gram-positivas como ainda o bacilo de Koch. Noentanto, se o espectro está bem definido em relação aos aminoglicosídeos mais antigos,ele comporta ainda numerosas lacunas quando se trata dos mais recentes. Do mesmomodo que para qualquer outro antimicrobiano (ou talvez mais, pela importância dosefeitos indesejáveis dos aminoglicosídeos), a frequência com que surgem as resistênciasfaz com que o espectro de acção apenas possa dar uma informação genérica.

Os aminoglicosídeos são ineficazes sobre vírus, riquétsias e fungos e, com asconcentrações possíveis na clínica, são também inactivos relativamente aos
Actinomyces, Nocardia, Leptospirae, T. Pallidum e Mycoplasma.

O Mycobacterium tuberculosis é sensível a estes antibióticos, mas a sua toxicidaderelativa faz com que na prática, o único que apresenta interesse terapêutico seja aestreptomicina, muito activa contra a maior parte das estirpes.

A sensibilidade das bactérias gram-positivas a estes fármacos é, de um modo geral,baixa. Os bacilos gram-positivos – Clostridium, Corynebacterium, Bacillus, Listeria -são quase sempre resistentes. Os Streptococcus (St. Pyogenes, St. Viridans, St. Faecalis,
St. Pneumoniae) são resistentes aos aminoglicosídeos, mas se estes não têm utilidadecomo agentes únicos, são, pelo contrário, capazes de potencializar a acção da penicilina
G em relação aos S. Viridans e faecalis. Finalmente, o Staphylococcus aureus,independentemente de produzir ou não beta-lactamases, é sensível a todos osaminoglicosídeos actualmente utilizados, exercendo a gentamicina uma acçãoparticularmente marcada; o seu interesse clínico é, contudo questionável,nomeadamente pelo rápido aparecimento de estirpes resistentes.

Entre as bactérias gram-negativas, a Neisseria meningitidis e a Neisseria gonorrhoeaesão moderadamente sensíveis aos aminoglicosídeos. Mas o grande interesse destesantibióticos resulta da sua actividade sobre os bacilos gram-negativos aeróbios
(nomeadamente E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, P.aeruginosa), sendo considerados sensíveis os que apresentam concentrações inibitóriasmínimas (CIM) inferiores a 4 – 8 µg/ml, no caso da gentamicina e tobramicina, ouinferiores a 8 – 16 µg/ml, no caso da amicacina, kanamicina, estreptomicina ounetilmicina (Tabelas I e II). De um modo geral, pode dizer-se que não há,independentemente do problema das resistências bacterianas, grande diferença entre agentamicina e a tobramicina e que a diferença entre estes e a amicacina é pequena
(excepto em relação à P. aeruginosa, sobre a qual a tobramicina é o mais activo dosaminoglicosídeos). De modo análogo ao que sucedia com os estreptococos, também em

relação aos bacilos gram-negativos (particularmente Proteus e Pseudomonas) se verificauma potencialização do efeito pela associação ao aminoglicosídeo duma penicilinaactiva sobre essas bactérias, por exemplo a carbenicilina.

TABELA I

Actividade antibacteriana dos aminoglicosídeos*

Concentraçõ

Proteus
P.

Antibiótico es
S. aureus E. coli
mirabillis aeruginos Klebsiella Enterobacte
plasmáticas(
a
r
1)

(µg/ml)
CIM % CIM % CIM % CIM % CIM % CIM %
Gentamicin 4 – 8
0,25 95% 1
95% 2
85% 4
90% 1
80% 2
90%
a
4 – 8
0,25 95% 2
95% 1
85% 1
95% 1
80% 2
90%
Tobramicin 8 -16
1
95% 2
98% 2
95% 4
95% 2
96% 2
98%
a
Amicacina
CIM – Concentrações inibitórias mínimas (valores médios)
(1) Concentrações plasmáticas máximas obtidas com doses médias por via I.V.
* Korzeniowski and Hook (1979).

TABELA II

Relação entre dose, via de administração e C.I.M.*

Concentrações entre 1-2
C.I.M
Dose e via
Aminoglicosido
h
(µg/ml)
de administração**
(µg/ml)
Amicacina
8 – 16
7,5 mg/kg, IM
26
Kanamicina
1 – 10
7 mg/kg, IM
24
Estreptomicina
1 – 10
0,75 – 1 g, IM
25 – 50
Gentamicina
4 – 8
1,5 mg/kg, IM
4,7
Netilmicina
8
3 mg/kg, IM
11
Tobramicina
4 – 8
1,5 mg/kg, IM
5,6
* C.I.M. – Concentração inibitória mínima
** Dose parcelar

Para que os aminoglicosídeos possam exercer a sua acção, devem ser transportados parao interior da bactéria, transporte que tem forçosamente de ser activo já que ascaracterísticas polares destes antibióticos impedem que a difusão desempenhe qualquerpapel. Embora ainda não completamente conhecido, sabe-se que este transporte estádependente da cadeia respiratória – o que explica a ineficácia dos aminoglicosídeossobre bactérias anaeróbias e a sua menor actividade em situações de anaerobiose, como

nos abcessos – e que pode ser perturbado por catiões bivalentes, por alterações do pH,ou pela concentração iónica do meio.

Uma vez no interior da bactéria, os aminoglicosídeos ligam-se com alta afinidade aosribossomas, primariamente à subunidade 30 S e, possivelmente, também à 50 S. Destainteracção resulta uma distorção da subunidade menor, com duas consequências: a)diminuição da velocidade de síntese proteica por interferência em vários pontos do cicloribossómico, nomeadamente na formação dos complexos de iniciação; b) deficientetradução do código genético com síntese de proteínas anormais (perante o códão UUU,por exemplo, pode ser introduzida na cadeia proteica uma molécula de tirosina em vezde fenilalanina, que normalmente corresponde a esse códão) e, portanto,funcionalmente inúteis. Se bem que se pensasse durante muito tempo ser o efeitobactericida consequência da última destas acções, na realidade ainda hoje não se sabepor que motivo estes fármacos são bactericidas, ao contrário do que sucede com osoutros inibidores da síntese proteica (que têm uma acção bacteriostática), mas admite-seque o efeito possa resultar da grande afinidade dos aminoglicosídeos para o ribossoma.

5.2 Propriedades Farmacocinéticas

As características polares que estes antibióticos apresentam de forma muito marcadalevam a que a sua absorção oral seja muito baixa – inferior a 1% da dose administrada -e incapaz de proporcionar, em indivíduos normais, níveis sistémicos terapeuticamente
úteis. Por este motivo, a administração oral de aminoglicosídeos apenas tem interessequando se pretende obter um efeito tópico no tubo digestivo. Pelo contrário, a viaintramuscular permite obter rapidamente níveis sanguíneos terapêuticos, pelo queraramente se justifica o recurso à via intravenosa. A absorção por outras vias (pelelesada, mucosa vesical, epitélio pulmonar, etc.), se bem que possível, não apresentaqualquer interesse prático mas pode, como sucede também com a via digestiva,sobretudo quando se utilizam doses elevadas e/ou em doentes com insuficiência renal,ser suficiente para permitir o aparecimento de toxicidade.

Os aminoglicosídeos correntemente utilizados circulam no plasma quase totalmente naforma livre (ligação à albumina inferior a 10%) com excepção da estreptomicina, naqual a ligação é de cerca de 1/3. Em consequência das características polares dosaminoglicosídeos, o seu volume de distribuição é semelhante ao volume extracelular.
Pelo mesmo motivo a concentração nos tecidos é relativamente baixa, com excepção docórtex renal onde a acumulação pode levar a valores 20 a 100 vezes superiores aosplasmáticos. Também a passagem às secreções e líquidos orgânicos é fraca, comexcepção da bílis, embora administrações prolongadas acabem por permitir no líquidopleural e ascítico níveis de cerca de metade dos níveis plasmáticos. A penetração no
LCR é má, quase nula em situação normal, e apenas permitindo níveis baixos em casode inflamação, pelo que o recurso à via intratecal é em regra necessário no tratamentode meningites por agentes sensíveis. A placenta é, pelo contrário, facilmenteatravessada pelos aminoglicosídeos, pelo que a sua concentração no feto é de 30 a 50%da existente no plasma materno.

A maior parte – 50 a 90% – da dose administrada por via parentérica é eliminada pelaurina em forma activa. A eliminação é rápida, de acordo com semi-vidas de eliminaçãoplasmática de 2 a 4 horas em indivíduos normais, e faz-se quase exclusivamente porfiltração glomerular (pelo que as semi-vidas não são prolongadas pela utilizaçãosimultânea de probenecide, ao contrário do que sucedia com as penicilinas). Emconsequência deste tipo de eliminação, há acumulação sempre que a função renal estádiminuída, seja a diminuição consequência de estados patológicos (insuficiência renalaguda ou crónica) ou devida a situações fisiológicas particulares (recém-nascidos ouindivíduos de idade superior a 40 anos, mesmo sem patologia renal). Nestes casos, paraevitar a acumulação excessiva, será necessário diminuir a quantidade administrada, sejapor redução das doses parcelares, seja por aumento do intervalo entre duasadministrações sucessivas (verificando-se com alguns destes antibióticos,nomeadamente a gentamicina, a existência de uma relação linear entre a semi-vida e oteor plasmático de creatinina, propôs-se a administração a intervalos de duas a trêssemi-vidas, sendo esta, em horas, igual ao produto por 4 da concentração plasmática decreatinina, expressa em mg/100ml).

Além da eliminação renal, uma pequena parte dos aminoglicosídeos administrados porvia sistémica parece ser metabolizada, mas os metabolitos resultantes sãodesconhecidos; uma outra parte é eliminada por via biliar, mas as concentraçõesatingidas na bílis são subóptimas. A rapidez e eficácia da diálise na remoção dosaminoglicosídeos, seja diálise peritoneal ou, melhor ainda, hemodiálise (por exemplo
70% da tobramicina é removida em 12 horas de hemodiálise), faz com que esta sejaactualmente o melhor tratamento para as intoxicações por este tipo de fármacos, masimplica também a necessidade de corrigir as doses administradas a doentes que estejama ser submetidos a este tipo de tratamento.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Desde a aprovação para comercialização da gentamicina, mais nenhuma informaçãoadicional de interesse clínico relevante foi estudada ou publicada que permita umavalorização diferente deste antibiótico no plano do senso clínico prático.

No domínio da relação risco-eficácia, os resultados da prática clínica no plano domodelo animal apontam para a necessidade da sua utilização clínica dado o seuimportante efeito antibiótico no tratamento de muitas infecções graves por bacilosgram-negativos.

Os conhecidos efeitos indesejáveis a nível do oitavo par craniano e da função renaldeverão ser tomados em consideração pelo que deverá ser reduzido ao máximo possívelo tempo de tratamento e deverão ser monitorizados os níveis séricos da gentamicina,com o objectivo de melhor controlar esses efeitos indesejáveis.

6. Informações farmacêuticas

6.1 Lista dos excipientes

Gentamicina Braun
Composição
20 mg/ 2 ml 40 mg/2 ml
80 mg/2 ml
120 mg/2 ml
Por 2 ml de solução (ampola)
Metilparabeno
1,3 mg
2 mg
3,6 mg
3,6 mg
Propilparabeno
0,2 mg
0,25 mg
0,4 mg
0,4 mg
Edetato dissódico
0,1 mg
0,15 mg
0,2 mg
0,2 mg
Metabissulfito de sódio
3,2 mg
4,8 mg
6,4 mg
6,4 mg
Água p/ prep. inj. q.b.p.
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml

Gentamicina Braun 1 mg/ml solução para perfusão
Por 80 ml de solução
Composição
(frasco)
Cloreto de sódio
720 mg
Água p/ prep. inj. q.b.p.
80 ml

Electrólitos
mEq/l
(apenas na solução de Gentamicina Braun 1 mg/ml)
Na+
154
Cl- 154

6.2Incompatibilidades

Os aminoglicosídeos são inactivados in vitro por várias penicilinas e cefalosporinasatravés de uma interacção com o anel beta-lactâmico, dependendo a extensão dainactivação da temperatura, concentração e duração do contacto. Existe uma variaçãona estabilidade dos diferentes aminoglicosídeos, sendo a amicacina, aparentemente, amais resistente e a tobramicina a mais susceptível à inactivação; a gentamicina e anetilmicina mantêm uma estabilidade intermédia. Existe igualmente uma variação naaptidão dos antibióticos beta-lactâmicos para induzir a inactivação estando a ampicilina,benzilpenicilina e penicilinas antipseudomonais, tais como a carbenicilina e aticarcilina, na origem de uma inactivação marcada. Foi também reportada inactivaçãocom o ácido clavulânico.

A gentamicina é igualmente incompatível com a furosemida, a heparina e o bicarbonatode sódio (o pH ácido das soluções de gentamicina pode libertar dióxido de carbono),assim como algumas soluções destinadas à nutrição parentérica. São igualmenteesperadas interacções com preparações com um pH alcalino, ou com fármacos instáveiscom pH ácido.

Após a descrição do potencial de incompatibilidade da gentamicina, esta e outrosaminoglicosídeos não deverão ser misturados com outros agentes, nas seringas ou nassoluções para perfusão, nem deverão ser administrados pela mesma veia. Quando osaminoglicosídeos forem administrados com um beta-lactâmico, a sua administraçãodeverá ser feita em locais diferentes.

6.3Prazo de validade

Ampolas de vidro: 2 anos.
Frasco de polietileno: 3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Esta solução injectável apresenta-se em ampolas de vidro de 2 ml (Gentamicina 20 mg,
40 mg, 80 mg e 120 mg) e em frascos de polietileno de 80 ml (Gentamicina 80 mg/80ml pré-dissolvida).
As ampolas de gentamicina a 20 mg/2 ml, 40 mg/2 ml, 80 mg/2 ml e 120 mg/2 mlencontram-se acondicionadas em caixas de cartão contendo 100 unidades cada,respectivamente.
Os frascos de gentamicina a 80 mg/80 ml encontram-se acondicionados em caixas decartão contendo 20 unidades cada.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As ampolas destinam-se a ser administradas por via I.M. ou I.V. (neste último caso,poderão ser diluídas em soro fisiológico ou dextrose a 5% para perfusão, ou seremadministradas directamente, numa injecção que deverá ter a duração de 2 – 3 minutos).
O conteúdo do frasco deverá ser mantido em perfusão lentamente, por via intravenosa
(de 30 minutos a 2 horas).
Rejeitar a solução caso se apresente turva ou com sedimento, ou se o recipiente nãoestiver intacto.
Não adicionar medicamentos.

7.Ttitular da Autorização de Introdução no Mercado

B|Braun Medical Lda.
Queluz de Baixo
Est. Consiglieri Pedroso, 80
2730 – 053 Barcarena
Tel.: 214 368 200
Fax: 214 368 280

8. Número(s) dE autorização de introdução no mercado

Nº de registo Apresentação
2418689
100 ampolas de vidro de 2 ml (20 mg/2 ml)
2418788
100 ampolas de vidro de 2 ml (40 mg/2 ml)
2418887
100 ampolas de vidro de 2 ml (80 mg/2 ml)
2418986
100 ampolas de vidro de 2 ml (120 mg/2 ml)
2419083
20 frascos de polietileno 80 ml (1 mg/ml)

9. Data da primeira autorização/renovação da autorização de introdução no mercado

Data da Autorização de introdução no mercado: 03 Agosto 1996
Data da Renovação da Autorização de introdução no mercado: 03 de Agosto de 2001

10. Data da revisão do texto


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