Endoxan Ciclofosfamida caracteristicas medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Endoxan 50 mg comprimido revestido

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 comprimido revestido contém:

Ciclofosfamida mono-hidratada53,5 mg
(correspondente a 50mg de ciclofosfamida anidra)
Contem 24,6 de mg lactose e 51,11 mg de sacarose

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

A Ciclofosfamida é usada dentro de uma combinação de regime de quimioterapia oucomo monoterapia em

Leucemias:
Linfocítica aguda e crónica

Linfomas
Doença de Hodgkin e linfomas não-Hodgkin

Mieloma Múltiplo e Plasmocitoma

Tumores sólidos malignos com e sem metástases:
Carcinoma do ovário, carcinoma testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma de célulaspequenas do pulmão, neuroblastoma, sarcoma de Ewing

?Doenças auto-imunes? progressivas:
Por exemplo artrite reumatóide, artropatia psoriática, lúpus eritematoso sistémico,esclerodermia, vasculites sistémicas, certos tipos de glomerulonefrite (por exemplo comsíndrome nefrótica), miastenia gravis, anemia hemolítica auto-imune.

Tratamento imunossupressivo em transplante de órgãos
Regimes imunossupressores de condicionamento em transplantação hematopoiéticaautóloga e/ou alogénica de leucemias agudas, mielóide crónica e transplantação alogénicade anemias aplásticas graves.

4.2 POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Administração por via oral.
Endoxan só deve ser utilizado por médicos experientes neste medicamento. A dosagemdeve ser adaptada individualmente a cada doente. Salvo outra indicação, recomendamosas seguintes dosagens:

Na terapêutica contínua 1 ? 4 comprimidos revestidos (50 ? 200mg) diariamente. Senecessário podem ser administradas mais comprimidos revestidos.
As doses recomendadas aplicam-se especialmente ao tratamento com ciclofosfamida emmonoterapia. Em associação com outros citostáticos de toxicidade similar, pode sernecessário uma redução da dose ou aumento dos intervalos entre as doses.

Recomendações para redução da dose em doentes com mielodepressão

Contagem leucocitária (µl)
Contagem plaquetária (µl)
Dose
> 4.000
>100.000
100% da dose planeada

4000 ? 2500
100.000 ? 50.000
50% da dose planeada

< 2500
< 50.000
Ajustar até normalização dosvalores ou tomar umadecisão específica.

Recomendações para ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática e renal:

Insuficiência hepática ou renal graves, implicam uma redução da dose. Recomenda-seuma redução de 25% para bilirrubinas séricas de 3,1 a 5mg / 100ml e de 50% para umataxa de filtração glomérular inferior a 10ml/minuto. A ciclofosfamida é dialisável.

Os comprimidos revestidos devem ser administradas de manhã. Deve ingerir-se bastantelíquido durante ou imediatamente após a administração.
É importante assegurar que o doente esvazia a bexiga a intervalos regulares.

A duração da terapêutica e os intervalos dependem da indicação, do esquema dequimioterapia associada, do estado geral de saúde do doente, dos parâmetros laboratoriaise da recuperação das contagens das células sanguíneas.

4.3 CONTRA-INDICAÇÕES

Endoxan não deve ser utilizado em doentes com:
* Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes
* Insuficiência grave da função medular (especialmente em doentes pré-tratados comagentes citotóxicos e /ou radioterapia).
* Inflamação da bexiga (cistite).
* Obstrução no fluxo urinário baixo.
* Infecções activas.
* Durante a gravidez e aleitamento, ver secção 4.6.

4.4 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO

Antes de iniciar o tratamento é necessário excluir ou corrigir qualquer obstrução do tractourinário eferente, cistite, infecções ou alterações electrolíticas.

Em geral, Endozan tal como qualquer citostático, deve ser utilizado com cuidado emdoentes debilitados ou idosos e em doentes previamente sujeitos a radioterapia.

Doentes com o sistema imunitário debilitado, por ex: diabetes mellitus, insuficiênciarenal ou hepática crónica também necessitam de uma apertada vigilância.

Se surgir cistite com micro ou macro-hematúria durante o tratamento, a terapêutica deveser interrompida até normalização.

A contagem dos leucócitos deve ser efectuada regularmente durante o tratamento emintervalos de 5 ? 7 dias no início e de 2 em 2 dias se o valor for inferior a 3000 mm3. Emdeterminadas circunstâncias podem ser necessários controlos diários. Em doentes sujeitosa tratamentos prolongados, é em geral suficiente um controlo de 2 em 2 semanas. Se ossinais de mielodepressão se tornarem evidentes, recomenda-se controlar também osglóbulos vermelhos e plaquetas (ver 4.2). O sedimento urinário deve ser avaliadoregularmente para verificar a presença de eritrócitos.
Foi observado uma redução da actividade anti-tumoral em tumoreslocalizados em animais durante o consumo de etanol (álcool) e a medicaçãooral concomitante de ciclofosfamida de baixa dosagem;
O álcool pode aumentar a indução de ciclofosfamida provocando vómitos e náuseas;deste modo, o consumo de álcool deve ser reconsiderado em doentes tratados comciclofosfamida

Endoxan contém lactose, doentes com problemas hereditários raros de intolerância àgalactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomareste medicamento.
Endoxan contém sacarose, doentes com problemas hereditários raros de intolerância àfrutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase nãodevem tomar este medicamento.

Outras precauções ver 4.5, 4.6 e 4.7

4.5 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO

O efeito das sulfonilureias em diminuir os níveis de glucose, pode ser potenciado
bem como a acção mielossupressiva aquando da administração concomitante doalopurinol ou da hidroclorotiazida.

O tratamento prévio ou concomitante com fenobarbital, fenitoína , benzodiazepinas ouhidrato de cloral pode conduzir a uma indução das enzimas microssomais hepáticos.

Uma vez que a ciclofosfamida apresenta efeitos imunossupressores, o doente
pode apresentar uma diminuição da resposta a qualquer tipo de vacinação. A injecção devacinas activadas pode ser acompanhada de infecção induzida pela vacina.

Se os relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina halogenada) forem
administrados simultaneamente, pode surgir uma apneia prolongada, devido à reduçãoda concentração de pseudocolinesterase.

A administração concomitante de cloranfenicol, prolonga a semi-vida da

ciclofosfamida e retarda a sua metabolização.

O tramamento com antraciclinas e pentostatina pode intensificar a potencialcardiotoxicidade da ciclofosfamida. Pode também ocorrer uma potenciação do efeitocardiotóxico após radioterapia prévia da região cardíaca.

A administração concomitante de indometacina deve ser feita com cuidado, uma
vez que está descrito um caso isolado de intoxicação aguda com água.

Uma vez que as toranjas contêm um composto que pode impedir a activação daciclofosfamida e portanto a sua eficácia, o doente não deve comer toranjas nem bebersumo de toranja.
A administração simultânea de Endoxan com diuréticos conduz a um aumento daalcalinização da urina, que pode resultar num acréscimo dos níveis de toxicidade nabexiga.

4.6 GRAVIDEZ E ALEITAMENTO

O tratamento com ciclofosfamida pode causar anomalias no genótipo do homem e damulher.

Numa indicação vital durante o primeiro trimestre da gravidez, é absolutamentenecessário uma consulta médica com respeito ao aborto.

Após o primeiro trimestre da gravidez, se a terapêutica não puder ser adiada e a doentedesejar prosseguir a gravidez, deve proceder-se a quimioterapia depois de informar adoente sobre o risco, embora pequeno, de efeitos teratogénicos.
As mulheres não devem ficar grávidas durante o tratamento. Se engravidaremdurante o tratamento, devem ser observadas numa consulta de genética.
Uma vez que a ciclofosfamida passa para o leite materno, as mulheresnão devemamamentar durante o tratamento.
Os homens tratados com Endoxan devem ser informados sobre a preservaçãodo esperma antes do tratamento. A duração da contracepção no homem e namulher após o fim da quimioterapia, depende do prognóstico da doençaprimária a da intensidade do desejo dos pais de terem um filho.

4.7 EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS

Devido à possibilidade de surgirem efeitos adversos quando a ciclofosfamida é
administrada, tais como náuseas e vómitos que podem conduzir a insuficiênciascirculatórias, o médico deve decidir individualmente sobre a capacidade do doente emconduzir ou manusear máquinas.

4.8 EFEITOS INDESEJÁVEIS

Os doentes sob terapêutica com Endoxan podem apresentar os seguintes efeitos

adversos dependentes da dose, os quais na sua maioria são reversíveis:

Efeitos
hematológicos:
Dependendo da dose administrada, podem ocorrer diferentes graus de mielodepressão, osquais envolvem leucopenia, trombocitopenia e anemia. É normalmente esperado queocorra leucopenia com ou sem febre e risco de infecções secundárias (por vezes pondeem perigo a vida), bem como trombocitopenia associada a um maior risco dehemorragias.

Os valores mais baixos de leucócitos e plaquetas são normalmente atingidos com
uma a duas semanas de tratamento. São normalmente recuperados dentro de 3 a 4semanas após o início do tratamento.

Normalmente a anemia só se desenvolve após vários ciclos de tratamento. É de
esperar uma mielossupressão mais grave em doentes tratados previamente comquimioterapia e / ou radioterapia e em doentes com insuficiência renal.

Um tratamento associado a outros agentes mielossupressivos pode exigir um ajuste dedose. Por favor consulte as tabelas referentes ao ajuste de dose de fármacos citotóxicosem função das contagens sanguíneas no início do ciclo e a dosagem do valor mais baixoajustada dos agentes citostáticos.

Efeitos
gastrointestinais:

Efeitos adversos gastrointestinais tais como náuseas e vómitos são reacções
adversas dose dependentes. Ocorrem formas moderadas a graves em 50% dos doentes.
Anorexia, diarreia, obstipação e inflamação da mucosa (mucosite) desde a estomatite até
à ulceração, ocorrem com frequência rara.
Registaram-se casos isolados de colite hemorrágica.

Rins e tracto urinário eferente:
Após a sua excreção na urina, os metabolitos da ciclofosfamida provocam alterações notracto urinário eferente e especialmente na bexiga. As complicações dose-dependentesmais comuns da terapêutica com Endoxan e que conduzem à interrupção do tratamentosão cistite hemorrágica, microhematútia e macrohematúria. A cistite é inicialmenteasséptica, podendo seguir-se posteriormente uma colonização bacteriana. Estão descritoscasos isolados de cistite hemorrágica que conduziram à morte. Também se observaramsituações de edema da parede da bexiga, hemorragia suburetral, inflamações intersticiaiscom fibrose e uma esclerose potencial da bexiga.
Lesões renais (em particular com história de insuficiência da função renal) são efeitosadversos raros após doses elevadas.

Nota:
O tratamento com Mesna ou uma forte hidratação podem reduzir substancialmente afrequência e gravidade destes efeitos adversos urotóxicos.

Tracto genital:
Devido ao seu modo de acção alquilante, assume-se que a ciclofosfamida pode causarparcialmente alterações irreversíveis da espermatogénese e a resultante azoospermia ouoligospermia persistente.
Alterações na ovulação, por vezes com um percurso irreversível conduzindo a amenorreiae baixos níveis de hormonas sexuais femininas, ocorrem raramente.

Fígado:
Casos raros de distúrbios da função hepática foram reportados, reflectindo um aumento nos valores das análises laboratoriais correspondentes (TGO, PTG, gama-GT, fosfatasealcalina, bilirrubinas).

Observa-se doença veno-oclusiva (DVO) em aproximadamente 15 ? 50% dos
doentes que recebem doses elevadas de ciclofosfamida em associação com busulfan ouradiação de todo o corpo, durante o transplante alogénico da medula. Ao contrário,observa-se raramente DVO em doentes com anemia aplásica que estão a receber doseselevadas de ciclofosfamida isolada. A síndrome desenvolve-se tipicamente em 1 ? 3

semanas após o transplante e caracteriza-se por um súbito aumento de peso,hepatomegália, ascite e hiperbilirrubinémia. Pode também desenvolver-se encefalopatiahepática. Os factores de risco conhecidos que predispõem o doente a desenvolver DVO,são distúrbios pré-existentes na função hepática, terapêutica hepatotóxica concomitantecom doses elevadas de quimioterapia e especialmente quando o agente alquilantebusulfan é um elemento da terapêutica condicionante.

Sistema cardiovascular e pulmonar:
Em casos isolados pode desenvolver-se pneumonite, pneumonia intersticial que podeevoluir para fibrose pulmonar intersticial crónica.
Foi referida a ocorrência de cardiomiopatia secundária induzida por agentes citostáticos,manifestando-se como arritmia, alterações do ECG e FEVE (ex: enfarte do miocárdio),especialmente após administração de doses elevadas de ciclofosfamida (120 ? 240mg/Kgde peso corporal). Além disso, há evidência de que o efeito cardiotóxico daciclofosfamida pode ser potenciado em doentes que receberem radiação prévia da regiãocardíaca e tratamento adjuvante com antraciclinas e pentostatina. Neste contexto, deveter-se em consideração que são necessários controlos electrolíticos regulares, comespecial cuidado em doentes com doença cardíaca pré-existente.

Tumores secundários:
Tal como a terapia citotóxica em geral, o tratamento com ciclofosfamida envolve o riscode tumores secundários e seus precursores, como sequelas tardias. O risco de

desenvolvimento de cancro no tracto urinário bem como alterações
mielodisplásicas progredindo parcialmente para leucemias agudas, está aumentado.
Estudos em animais, provaram que o risco de cancro da bexiga, pode sersignificativamente reduzido, administrando uma dose adequada de Mesna.

Outros efeitos adversos:

A alopécia é um efeito adverso frequente, em geral reversível. Foram também

referidos casos de alterações na pigmentação da palma das mãos, dedos e unhas e

face plantar dos pés.

Adicionalmente foram observados os seguintes efeitos adversos:

* Síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética, (síndrome
Schwarz-Bartter), com hiponatrémia e retenção de água.

* Inflamação da pele e mucosas.

* Reacções de hipersensibilidade acompanhada de febre, em casos isolados evoluindopara choque em casos isolados.

* Visão turva transitória e episódios de vertigens.

Pancreatite aguda em casos isolados.

* Em casos muito raros (<0,01%) foram reportadas reacções graves, por exemplo
Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Nota:
Existem certas complicações, como tromboembolismo, CID (coagulaçãointravascular disseminada) ou síndrome hemolítica urémica (SHU), quepodem ser induzidas pela doença subjacente mas que podem ter um aumentoda frequência durante quimioterapia que inclua Endoxan.

Deve ter-se em atenção a administração em tempo útil, de anti-eméticos e umahigiene oral meticulosa.

Durante o tratamento são recomendadas contagens sanguíneas regulares: intervalos de 5
? 7 dias no início da terapêutica, intervalos de 2 dias no caso de contagens leucocitárias <
3000 por mm3, eventualmente diárias. Controlos de 2 em 2 semanas são geralmentesuficientes na terapêutica prolongada. Deve verificar-se regularmente o sedimentourinário para detectar a presença de eritrócitos.

 4.9 SOBREDOSAGEM

Uma vez que não é conhecido um antídoto específico para a ciclofosfamida, deve ter-segrande cuidado sempre que utilizada. A ciclofosfamida é dialisável. Portanto, recomenda-
se uma hemodiálise rápida no tratamento de uma intoxicação sobredosagem acidental ouintencional. Foi calculada uma clearance de diálise de 78ml /minuto a partir daconcentração de ciclofosfamida não metabolizada no dialisado (clearance renal normal é
à volta de 5 ? 11ml / min). Um segundo grupo de trabalho reportou um valor de 194ml
/minuto. Após 6 horas de diálise, 72% da dose de ciclofosfamida administrada foiencontrada no dialisado. No caso de sobredosagem, é de esperar entre outras reacções,mielossupressão, principalmente leucopénia. A gravidade e duração da mielossupressãodepende da extensão da sobredosagem. É necessário proceder a frequentes contagenssanguíneas e monitorização do doente. Se se desenvolver neutropenia, deve ser feitaprofilaxia das infecções e as infecções devem ser tratadas adequadamente comantibióticos. Se se desenvolver trombocitopenia, deve assegurar-se a substituição deplaquetas de acordo com as necessidades. É essencial uma profilaxia da cistite com
Mesna para evitar qualquer efeito urotóxico.

Nota:

Se uma solução de ciclofosfamida for inadvertidamente administrada por injecçãoparavenosa, não há normalmente o perigo de danificar os tecidos uma vez que aciclofosfamida é bioactivada no fígado. No entanto, se ocorrer extravasamento, deveparar-se imediatamente a perfusão e aspirar o líquido extravasado com uma cânula nolocal, irrigar a área com soro fisiológico e imobilizar a extremidade.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Grupo Farmacoterapêutico: 16.1.1- Alquilantes
Classificação ATC: L01AA01 Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um citostático do grupo das oxazafosforinas, quimicamente
aparentado da mustarda nitrogenada. A ciclofosfamida é inactiva in vitro e é activada nofígado pelas enzimas microssomais hepáticas em 4-hidroxiciclofosfamida que está emequilíbrio com o seu tautómero aldofosfamida. A acção citotóxica da ciclofosfamidabaseia-se numa interacção entre os seus metabolitos alquilantes e o ADN. Esta alquilaçãoresulta na quebra e ligação das cadeias de ADN e as ligações cruzadas proteína-ADN. Nociclo celular, a passagem pela fase G2 é retardada. A acção citotóxica não é específicapara a fase do ciclo celular, mas é específica para o ciclo celular.

A resistência cruzada, particularmente com citostáticos relacionados estruturalmente, talcomo a ifosfamida e outros agentes alquilantes, não pode ser ignorada.

5.2 PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

A ciclofosfamida é quase completamente absorvida a partir do tracto gastrointestinal.
No homem, injecções intravenosas simples de ciclofosfamida são seguidas dentro de 24horas de uma diminuição profunda nas concentrações plasmáticas de ciclofosfamida edos seus metabolitos, embora níveis detectáveis possam persistir no plasma até 72 horas.
A ciclofosfamida é inactiva in vitro e activada in vivo.
A semi-vida sérica da ciclofosfamida é de 7 horas nos adultos e 4 horas nas crianças.

A ciclofosfamida e os seus metabolitos são principalmente excretados pelo rim.
Os níveis sanguíneos após doses orais e intravenosas são bioequivalentes.

5.3 DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

Toxicidade
aguda:

Comparada com outros citostáticos, a toxicidade aguda da ciclofosfamida é

relativamente baixa. Isto foi provado em experiências em ratos, porquinhos da
índia, coelhos e cães. Após doses simples intravenosas, a DL50 no rato foi cerca de
160mg/kg, no ratinho e porquinho da índia 400mg/kg, no coelho130mg/Kg e no cão
40mg/Kg.

Toxicidade
crónica:

A administração crónica de doses tóxicas conduz a lesões hepáticas que se

manifestam como degeneração gorda seguida de necrose. A mucosa intestinal não
foi
afectada. O limiar para os efeitos hepatotóxicos no coelho foi de 100mg/Kg e de

10mg/Kg no cão, respectivamente.

Em experiências animais, a ciclofosfamida e seus metabolitos apresentaram efeitosmutagénicos, carcinogénicos e teratogénicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 LISTA DOS EXCIPIENTES

Glicerol a 85%, gelatina, estearato de magnésio, talco, hidrogenofosfato de cálcio
di-hidratado, lactose mono-hidratada, amido de milho, Glicol montana, polissorbato 20,carboximetilcelulose de sódio, polividona K25, sílica anidra coloidal, polietilenoglicol
35000, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, sacarose.

6.2 INCOMPATIBILIDADES

Soluções contendo álcool benzílico podem reduzir a estabilidade da ciclofosfamida.

6.3 PRAZO DE VALIDADE

3
anos.

6.4 PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

Não utilizar Endoxan após o prazo de validade indicado na embalagem.

6.5 NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE

Embalagens de 50 comprimidos revestidos em blisters de PVC/alumínio.

6.6 PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELIMINAÇÃO

O produto não utilizado deve ser incinerado de acordo com as normas para este
tipo de substâncias.

7. TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Baxter Médico Farmacêutica, Lda.
Sintra Business Park, Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10,
2710-089 Sintra – Portugal

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagens de 50 comprimidos revestidos – registo Nº 8024604

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRDUÇÃO NO MERCADO

Data de aprovação: 20 de Julho de 1960


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