Diflucan 150 Fluconazol caracteristicas medicamentos

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DIFLUCAN® 50, 100, 150 ou 200 mg Cápsulas
DIFLUCAN® 10 ou 40 mg/ml Pó para Suspensão Oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

O DIFLUCAN contém, como substância activa, fluconazol nas dosagens de 50, 100, 150 ou
200 mg por cápsula, 50 ou 200 mg por 5 ml sob a forma de pó para suspensão oral parareconstituição com água.

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas e pó para suspensão oral .

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

A terapêutica poderá ser iniciada antes dos resultados das culturas e de outros estudoslaboratoriais serem conhecidos. No entanto, logo que estes resultados estejam disponíveis,deverá proceder-se ao ajustamento da terapêutica anti-infecciosa em conformidade com osresultados obtidos.

1. Criptococose, incluindo a meningite criptocócica e infecções noutros locais (por exemplo
pulmonar, cutânea). Podem ser tratados hospedeiros comuns, doentes com SIDA,transplantados de orgãos ou com outras causas de imunossupressão. O fluconazol pode serusado como terapêutica de manutenção a fim de evitar as recaídas da doença criptocócicaem doentes com SIDA.

2. Candidíase sistémica incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras formas de
candidíase invasiva. Estas formas incluem infecções peritoneais, endocárdicas, oculares,pulmonares e do tracto urinário. Os doentes oncológicos, hospitalizados em unidades decuidados intensivos, sob terapêutica citotóxica ou imunosupressora, ou com outros factorespredisponentes à candidíase, podem ser tratados com fluconazol.

3. Candidíase das mucosas. Salienta-se a candidíase orofaríngea, esofágica, infecções bronco-
pulmonares não invasivas, candidúria e a candidíase oral crónica atrófica (lesão bucalprovocada pela prótese dentária) e mucocutânea. Podem ser tratados tanto os hospedeiroscomuns como os doentes com função imunológica comprometida. Prevenção da recidiva dacandidíase orofaríngea em doentes com SIDA.

4. Candidíase genital. Candidíase vaginal, aguda ou recorrente. Profilaxia da candidíase
vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano). Balanite provocada por Candida.

5. Prevenção de infecções fúngicas nos doentes oncológicos com predisposição para tais
infecções como resultado de quimioterapia citotóxica ou de radioterapia.

6. Dermatomicoses incluindo tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, pitiríase versicolor, tinea
unguium (onicomicose) e candidíase dérmica.

7. Micose endémica de localização profunda em doentes imunocompetentes,
coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, esporotricose e histoplasmose.

4.2
Posologia e modo de administração

A dose diária de fluconazol deverá basear-se na natureza e gravidade da infecção fúngica. Amaioria dos casos de candidíase vaginal responde ao tratamento de dose única. A terapêuticapara outros tipos de infecções, que necessitam de tratamento com doses múltiplas, deverá sercontinuada até que os parâmetros clínicos ou os testes laboratoriais indiquem que a infecçãofúngica activa está controlada. Um período inadequado de tratamento poderá levar à recorrênciada infecção activa. Geralmente, doentes com SIDA e meningite criptocócica ou candidíaseorofaríngea recorrente necessitam de uma terapêutica de manutenção que previna a recidiva.

Administração a adultos

1. Na meningite criptocócica e nas infecções criptocócicas noutros locais, a dose usual é de 400
mg no primeiro dia, seguida de 200 a 400 mg uma vez por dia. A duração do tratamento dasinfecções criptocócicas dependerá da resposta clínica e micológica. Em geral, o tratamentoda meningite criptocócica dura, pelo menos, 6 a 8 semanas.
Na prevenção da recidiva da meningite criptocócica em doentes com SIDA, depois de odoente ter recebido um tratamento completo na terapêutica inicial, pode administrar-seindefinidamente o fluconazol na dose diária de 200 mg.

2. Na candidemia, na candidíase disseminada e noutras infecções invasivas por Candida spp, a
dose usual é de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200 mg diários. A dose pode seraumentada para 400 mg diários, consoante a resposta clínica. A duração do tratamentobaseia-se na resposta clínica.

3. Na candidíase orofaríngea, a dose usual é de 50 mg a 100 mg uma vez ao dia durante 7 a 14
dias. Nos doentes em que a função imunológica esteja gravemente comprometida, otratamento pode ir, se necessário, além do período indicado. Na candidíase oral atróficaassociada às próteses dentárias, a dose usual é de 50 mg uma vez por dia durante 14 dias.
Este tratamento deve ser acompanhado de medidas anti-sépticas locais ao nível da boca e daprótese dentária.
Nas outras candidíases da mucosa, excepto na candídiase vaginal, (por exemplo esofagite,candidúria, infecções broncopulmonares não invasivas, candidíase mucocutânea, etc.), adose eficaz usual é de 50 mg a 100 mg diários, administrados durante 14-30 dias.

O fluconazol deve ser administrado na dose de 150 mg, uma vez por semana, para prevençãoda recidiva da candidíase orofaríngea em doentes com SIDA, após o doente ter já sidosubmetido a uma terapêutica inicial completa.

4. No tratamento da candidíase vaginal, deve administrar-se uma dose oral única de 150 mg.
Para redução da incidência da candidíase vaginal recorrente, deverá administrar-se uma dosemensal de 150 mg. A duração da terapêutica deverá ser individualizada, variando, noentanto, entre 4-12 meses. Algumas doentes podem requerer administrações mais frequentes.
Para a balanite provocada por Candida spp, deverão ser administrados 150 mg de fluconazolem dose oral única.

5. Na prevenção da candidíase, a dose recomendada é de 50 mg a 400 mg uma vez por dia,
dependente do risco potencial do doente para desenvolvimento de infecções fúngicas. Nosdoentes de alto risco de infecção sistémica, isto é, doentes que poderão vir a ter intensa eprolongada neutropenia, a dose recomendada é de 400 mg em toma única diária. Aadministração de fluconazol deverá iniciar-se alguns dias antes do aparecimento daneutropenia, mantendo-se por 7 dias após a contagem dos neutrófilos ter ultrapassado 1000células/mm3.

6. Nas infecções fúngicas da pele, incluindo tinea pedis, corporis, cruris e candidíase, a
posologia recomendada é de 150 mg uma vez por semana ou 50 mg uma vez por dia. Aduração habitual do tratamento é de 2 a 4 semanas mas, no tratamento da tinea pedis poderáser necessário prolongar para as 6 semanas.
No tratamento da pitiríase versicolor a dose recomendada é de 300 mg uma vez por semana,durante 2 semanas; em alguns doentes poderá ser necessário prolongar a dose semanal de
300 mg até à terceira semana, enquanto que, para outros doentes uma dose única de 300 a
400 mg pode ser suficiente. O regime posológico alternativo é de 50 mg uma vez por dia,durante 2 a 4 semanas.
No tratamento da tinea unguium, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por semana. O tratamentodeve ser continuado até que a unha infectada seja substituída (crescimento de unha não infectada). Aregeneração das unhas das mãos e dos pés normalmente requer 3 a 6 meses e 6 a 12 meses,respectivamente. No entanto, as taxas de crescimento podem apresentar uma ampla variaçãoindividual e etária. Após o tratamento com sucesso de infecções crónicas de longa duração, as unhaspoderão eventualmente permanecer desfiguradas.

7. No tratamento de micoses endémicas de localização profunda, poderá ser necessária a administração
de doses diárias de 200 a 400 mg até 2 anos. A duração do tratamento deverá ser individualizada,variando, no entanto, entre 11-24 meses na coccidioidomicose, 2 a 17 meses naparacoccidioidomicose, 1 a 16 meses na esporotricose e 3 a 17 meses na histoplasmose.

Administração a crianças

Em crianças com infecções semelhantes às dos adultos, a duração do tratamento é baseada naresposta clínica e micológica. A dose máxima diária prevista para os adultos não deverá serexcedida nas crianças. O fluconazol é administrado uma vez por dia.
As cápsulas não devem ser administradas a crianças com menos de 12 anos e/ou com pesoinferior a 30 kg. Nestes casos, devem ser utilizadas outras formas farmacêuticas.

Na candidíase das mucosas a dose recomendada é de 3 mg/kg/dia. Pode ser usada uma doseinicial de 6 mg/kg no primeiro dia, de modo a atingirem-se mais rapidamente os níveis de

equilíbrio.

Na candidíase sistémica e na infecção criptocócica, a dose recomendada é de 6 a12 mg/kg/dia,dependendo da gravidade da infecção.

Na prevenção de infecções fúngicas em doentes imunocomprometidos considerados de risco nasequência de neutropenias após quimioterapia citotóxica ou radioterapia, a dose recomendada éde 3 a 12 mg/kg/dia, dependendo da extensão e duração da neutropenia induzida (ver
Administração a adultos) (para crianças com insuficiência renal, ver Administração nainsuficiência renal).

Administração a crianças com idade igual ou inferior a 4 semanas
Os recém-nascidos eliminam lentamente o fluconazol. Nas primeiras 2 semanas de vida, deveráser administrada a mesma dose (mg/kg) que nas crianças mais velhas, mas a administraçãodeverá ser efectuada a cada 72 horas. Entre a 3ª-4ª semanas de vida, a mesma dose deve seradministrada a cada 48 horas.

Administração a doentes idosos
Sempre que não haja sinais de insuficiência renal, devem adoptar-se os esquemas posológicosnormais. Nos doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 50 ml/min), a dosedeve ser ajustada da forma indicada de seguida.

Administração na insuficiência renal
O fluconazol é eliminado principalmente pela urina numa forma inalterada. No tratamento dedose única não há que proceder a qualquer ajustamento. Em doentes (inclusivé crianças) cominsuficiência renal a receberem várias doses de fluconazol deverá ser administrada uma doseinicial de 50 a 400 mg. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deverábasear-se na seguinte tabela:

Depuração da creatinina (ml/min)
Percentagem
de dose recomendada
> 50

100%
? 50 (sem diálise)

50%
Diálise regular

100% após cada sessão de diálise

Administração
O fluconazol pode ser administrado quer por via oral, quer por via intravenosa, neste caso auma velocidade não superior a 10 ml/min., dependendo a escolha da via de administração doestado clínico do doente. Na mudança de via intravenosa para via oral ou vice-versa, não hánecessidade de alterar a dose diária. O DIFLUCAN Solução para Perfusão está formulado numasolução de cloreto de sódio a 0,9%, em que cada 200 mg (100 ml), contêm 15 mmol de Na+ e de
Cl-. Uma vez que o DIFLUCAN Solução para Perfusão é apresentado sob a forma dumasolução salina diluída, há que ter em atenção a taxa de administração de fluídos nos doentes emque esteja indicada a restrição de sódio ou de líquidos.

4.3. Contra-indicações

O fluconazol não deve ser usado nos doentes com reconhecida hipersensibilidade ao fármaco, aqualquer um dos excipientes ou a compostos azólicos relacionados.

A co-administração de terfenadina está contra-indicada em doentes medicados com fluconazolem doses múltiplas iguais ou superiores a 400 mg por dia com base em resultados de um estudode interacção de doses múltiplas (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas deinteracção).

A co-administração de cisaprida está contra-indicada em doentes sob terapêutica comfluconazol (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O fluconazol tem sido associado a casos raros de toxicidade hepática grave incluíndo algunscasos de morte, principalmente em doentes com situação clínica subjacente grave. Em casos dehepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada relação evidente com a dose diáriatotal, a duração do tratamento, o sexo ou a idade do doente. A hepatotoxicidade do fluconazol éhabitualmente reversível com a interrupção da terapêutica. Os doentes que apresentam testes defunção hepática alterados durante a terapêutica com fluconazol devem ser monitorizados nosentido de pesquisar o desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. Caso surjam sinaisclínicos consistentes com a doença hepática atribuíveis ao fluconazol, deverá proceder-se àinterrupção da terapêutica.

Durante o tratamento com fluconazol, os doentes raramente desenvolveram reacções cutâneasesfoliativas, tais como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrolise epidérmica tóxica. Osdoentes com SIDA estão mais sujeitos a desenvolverem reacções cutâneas graves a muitosfármacos.

Se no decurso do tratamento da infecção fúngica superficial se verificar um exantema cutâneoimputável ao fluconazol, a terapêutica deve ser interrompida. Doentes com infecções fúngicasinvasivas ou sistémicas que desenvolvam exantema cutâneo, deverão ser observados comfrequência e o tratamento com fluconazol deverá ser interrompido caso surjam lesõesvesiculares ou eritema multiforme.

A co-administração do fluconazol em doses inferiores a 400 mg por dia com terfenadina deveráser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formasde interacção).

Tal como acontece com outros azóis, verificaram-se alguns casos, raros, de anafilaxia.

Em doentes com SIDA em estado avançado e a fazer terapêutica prolongada com fluconazoltêm sido descritas resistências ao fluconazol.

Alguns azóis, incluindo o fluconazol, têm sido associados ao prolongamento do intervalo QT noelectrocardiograma. Durante a vigilância pós-comercialização ocorreram casos muito raros deprolongamento do intervalo QT e torsades de pointes em doentes sob terapêutica comfluconazol. Estes casos incluiram indivíduos gravemente doentes com múltiplos factores de

risco, tais como doença cardíaca estrutural, alterações electrolíticas e medicação concomitante,que podem ter tido alguma contribuição.

O fluconazol deve ser administrado com precaução a doentes que apresentem estas condiçõespotencialmente pró-arrítmicas.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Anticoagulantes: Num estudo de interacção realizado em homens saudáveis, o fluconazolmostrou prolongar o tempo de protrombina (12%) após administração de varfarina. Naexperiência de pós-comercialização, e tal como acontece com outros antifúngicos azólicos têmsido descritos alguns acontecimentos hemorrágicos (equimoses, epistaxis, hemorragiasgastrointestinais, hematúria e melenas) associados ao aumento do tempo de protrombina emdoentes sob terapêutica concomitante de fluconazol e varfarina. O tempo de protrombina dedoentes sob terapêutica com anticoagulantes do tipo cumarínico deve ser cuidadosamentemonitorizado.

Azitromicina: um ensaio aberto, aleatorizado, de 3 braços cruzados, com 18 voluntáriossaudáveis, avaliou o efeito de uma dose única de 1200 mg de azitromicina, por via oral, sobre afarmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol, por via oral, assim como osefeitos do fluconazol sobre a farmacocinética da azitromicina. Não se detectou interacçãofarmacocinética significativa entre o fluconazol e a azitromicina.

Benzodiazepinas (de duração de acção curta): Após a administração de midazolam por via orala doentes medicados com fluconazol ocorreram aumentos significativos das concentrações demidazolam e dos efeitos psicomotores. Este efeito no midazolam aparenta ser mais pronunciadoapós administração de fluconazol por via oral, do que por via intravenosa. Se for necessáriaterapêutica concomitante com benzodiazepinas em doentes sob terapêutica com fluconazol,deve ser tida em consideração a diminuição da dosagem de benzodiazepinas e os doentes devemser convenientemente monitorizados.

Cisaprida: Têm sido descritos acontecimentos adversos cardíacos incluindo torsades de pointes
em doentes a quem o fluconazol e a cisaprida foram co-administrados. Um ensaio controladodetectou que a administração concomitante de 200 mg de fluconazol, uma vez por dia, ecisaprida, 20 mg, quatro vezes por dia, provocava um aumento significativo dos níveisplasmáticos de cisaprida e o prolongamento do intervalo QTc. Está contra-indicada a co-
administração de cisaprida a doentes sob terapêutica com fluconazol (ver secção 4.3 Contra-
indicações).

Ciclosporina: Num estudo cinético efectuado em transplantados renais verificou-se que aadministração de uma dose diária de 200 mg de fluconazol aumentou lentamente asconcentrações de ciclosporina. No entanto, num outro estudo de dose múltipla, com 100 mgdiários de fluconazol, os níveis de ciclosporina não foram afectados em doentes sujeitos atransplante de medula óssea. Recomenda-se, no entanto, a monitorização das concentraçõesplasmáticas de ciclosporina nos doentes que estão a ser tratados com fluconazol.

Hidroclorotiazida: Num estudo cinético de interacção em voluntários saudáveis tomandofluconazol, a administração concomitante de doses múltiplas de hidroclorotiazida aumentou emcerca de 40% as concentrações plasmáticas do fluconazol. Um efeito desta magnitude não

necessitará de uma alteração no regime posológico do fluconazol em indivíduos que,concomitantemente, utilizem diuréticos. No entanto, este facto deve ser tido em conta.

Contraceptivos orais: Foram realizados três estudos cinéticos com contraceptivos oraiscombinados e doses múltiplas de fluconazol. Não se verificaram efeitos significativos nosníveis de ambas as hormonas no estudo efectuado com 50 mg de fluconazol, enquanto que, com
200 mg diários, as AUC do etinilestradiol e do levonorgestrel aumentaram 40% e 24%,respectivamente. Num estudo efectuado com 300 mg semanais de fluconazol, as AUC doetinilestradiol e da noretisterona aumentaram 24% e 13%, respectivamente. Assim, não pareceprovável que o tratamento com doses múltiplas de fluconazol naquele nível posológico produzaefeito sobre a eficácia dos contraceptivos orais combinados.

Fenitoína: A co-administração de fluconazol e fenitoína poderá aumentar, num grauclinicamente significativo, os níveis séricos da fenitoína. Se se tornar necessária a administraçãosimultânea de ambos os fármacos, os níveis de fenitoína deverão ser monitorizados, e a dosedeste fármaco deverá ser ajustada para manutenção dos níveis terapêuticos.

Rifabutina: Tem sido descrita a ocorrência de interacção quando o fluconazol é administradoconcomitantemente com rifabutina, levando a um aumento dos níveis séricos deste fármaco.
Têm sido descritos casos de uveíte em doentes a quem o fluconazol e a rifabutina foram co-
adminitrados. Os doentes medicados concomitantemente com rifabutina e fluconazol deverãoser cuidadosamente monitorizados.

Rifampicina: A administração concomitante de fluconazol e rifampicina, resultou numadiminuição de 25% da AUC e de 20% da semi-vida de eliminação do fluconazol. Quando hajanecessidade de administrar, simultaneamente, os dois medicamentos, dever-se-á considerar estefacto, aumentando a dose de fluconazol administrada.

Sulfonilureias: Em estudos realizados em voluntários saudáveis, o fluconazol mostrouprolongar a semi-vida sérica das sulfonilureias orais (cloropropamida, glibenclamida, glipizidae tolbutamida), quando administrado concomitantemente. Apesar de o fluconazol e assulfonilureias orais poderem ser co-administrados a diabéticos, o facto de poderem surgirepisódios de hipoglicemia deve ser tomado em consideração.

Tacrolimus: Tem sido descrita a ocorrência de interacção quando o fluconazol é administradoconcomitantemente com o tacrolimus, levando a um aumento dos níveis séricos do tacrolimus.
Têm sido descritos casos de nefrotoxicidade em doentes medicados simultaneamente comtacrolimus e fluconazol. Os doentes medicados com tacrolimus e fluconazol deverão sercuidadosamente monitorizados.

Terfenadina: Foram realizados estudos de interacção, uma vez que ocorreram disrritmias gravessecundárias ao prolongamento do intervalo QTc em doentes recebendo antifúngicos azólicosem associação com terfenadina. Um estudo em que foi utilizada uma dose diária de 200 mg defluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudocom uma dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que o fluconazoladministrado em doses iguais ou superiores a 400 mg por dia, aumenta significativamente osníveis plasmáticos de terfenadina quando administrados concomitantemente. Está contra-
indicado o uso combinado de fluconazol em doses iguais ou superiores a 400 mg e terfenadina
(ver secção 4.3 Contra-indicações). A co-administração de fluconazol em doses inferiores a 400

mg por dia e terfenadina deverá ser cuidadosamente monitorizada.

Teofilina: Num estudo de interacção, controlado por placebo, a administração de 200 mgdiários de fluconazol, durante 14 dias, resultou numa diminuição de 18% na depuraçãoplasmática média da teofilina. Os doentes que estejam a ser medicados com doses elevadas deteofilina ou que, por outros motivos, estejam em risco elevado de toxicidade pela teofilina,deverão ser observados no que se refere a sinais de toxicidade devidos à teofilina enquantomedicados com fluconazol, e a terapêutica deverá ser devidamente modificada se surgiremsinais de toxicidade.

Zidovudina: Em dois estudos cinéticos foram registrados níveis de zidovudina aumentados,muito provavelmente devido a uma diminuição da conversão da zidovudina no seu principalmetabolito. Foram determinados num estudo os níveis de zidovudina em doentes com SIDA e
CRS antes e após a administração diária de 200 mg de fluconazol durante 15 dias. Registou-seum aumento significativo na AUC da zidovudina (20%). Num segundo estudo aleatorizado,cruzado, com dois tratamentos, e dividido em dois períodos, foi possível verificar os níveis dezidovudina em doentes infectados com HIV. Em duas alturas, separadas por 21 dias deintervalo, os doentes receberam 200 mg de zidovudina de 8 em 8 horas, com ou sem 400 mg defluconazol administrados diariamente, durante sete dias. A AUC da zidovudina aumentousignificativamente (74%) durante a co-administração de fluconazol. Os doentes a quem foiadministrada esta combinação devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento dereacções adversas com a zidovudina.

O uso de fluconazol em doentes medicados simultaneamente com astemizole ou outrosfármacos metabolizados pelo citocromo P450 poderá estar associado a aumentos dos níveisséricos destes fármacos. Na ausência de informação conclusiva, deverá haver precaução na co-
administração de fluconazol. Os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados.

Estudos de interacção demonstram que a absorção do fluconazol, administrado por via oral, nãofoi significativamente alterada com a ingestão simultânea de alimentos, cimetidina, antiácidosou após irradiação total do corpo para transplante de medula.

O médico deverá estar alertado para a ocorrência de eventuais interacções com outros fármacosque não foram sujeitos a estudo.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez
Não foram realizados estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Encontram-sedescritos casos de anomalias congénitas múltiplas em crianças cujas mães foram medicadaspara a coccidioidomicose, durante 3 ou mais meses, com uma terapêutica de fluconazol em doseelevada (400 a 800 mg/dia). A relação entre o uso de fluconazol e estes acontecimentos não éclara. Nos animais só se observaram efeitos adversos fetais com elevadas doses associadas atoxicidade materna. Não foram observados efeitos no feto com 5 ou 10 mg/kg; com doses de 25e 50 mg/kg e superiores foram observados aumento das alterações anatómicas fetais (costelassupranumerárias, dilatação da pélvis renal) e atraso na ossificação. Com doses de 80 mg/kg
(aproximadamente 20-60 vezes a dose recomendada em seres humanos) a 320 mg/kg, aumentoua embrioletalidade em ratos e as alterações fetais incluindo costelas flutuantes, fenda palatina eossificação craneo-facial anormal. Estes efeitos estão de acordo com a inibição da síntese de

estrogéneo em ratos e podem ser resultado de efeitos conhecidos da diminuição de estrogéneosna gravidez, organogénese e parto.

Deve evitar-se a utilização do fluconazol na mulher grávida a menos que esta sofra de infecçãofúngica grave ou possivelmente letal, e desde que os benefícios previstos compensem eventuaisriscos para o feto.

Aleitamento
O fluconazol encontra-se no leite materno em concentrações semelhantes às concentraçõesplasmáticas, pelo que não se recomenda o seu uso na mulher que amamenta.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A experiência já obtida indica ser improvável que a terapêutica pelo fluconazol afecte acapacidade de o doente conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

O fluconazol é geralmente bem tolerado.
Os efeitos adversos foram classificados de acordo com os seguintes níveis de frequência:
– Muito frequentes: ? 1/10 (? 10%)
– Frequentes: ? 1/100 e < 1/10 (? 1% e < 10%)
– Pouco frequentes: ? 1/1000 e < 1/100 (? 0,1% e < 1%)
– Raros: ? 1/10.000 e < 1/1000 (? 0,01% e < 0,1%)
– Muito raros: < 1/10.000 (< 0,01%)

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Raros Agranulocitose
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes Prurido, urticária
Raros
Anafilaxia includindo angioedema, edema facial
Doenças do metabolismo e da nutrição
Raros Hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia,
hipocaliemia
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Cefaleias
Pouco frequentes Tonturas, convulsões, alterações do paladar
Cardiopatias
Raros
Prolongamento do intervalo QT , Torsade de Pointes
Doenças gastrointestinais
Frequentes
Dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos
Pouco frequentes Flatulência, dispepsia
Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes Icterícia, fosfatase alcalina elevada, bilirrubina elevada, SGOT elevada,
SGPT elevada
Raros
Toxicidade hepática, incluindo casos raros de morte, falência hepática,hepatite, necrose hepatocelular
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes Erupção
cutânea
Raros
Alopécia, alterações cutâneas exfoliativas incluindo síndrome de Stevens-
Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequentes Nalguns doentes, especialmente aqueles com doenças de base graves como
sejam SIDA e cancro, têm-se observado alterações nos resultados dos testesdas funções renal e hematológica e alterações hepáticas durante a terapêuticacom fluconazol ou com fármacos comparáveis, estando por definir osignificado clínico e a relação com o tratamento.

4.9. Sobredosagem

Foram relatados casos de sobredosagem com o fluconazol, tendo num caso um indivíduo de 42anos de idade, infectado com o vírus da imunodeficiência humana, desenvolvido alucinações emanifestado comportamento paranóide após ingestão de 8200 mg de fluconazol. O doente foiadmitido numa instituição hospitalar, com resolução da situação em 48 horas.

No caso de sobredosagem, pode ser adequado o tratamento sintomático (medidas de suporte e senecessário, lavagem gástrica).

O fluconazol é largamente eliminado pela urina e a diurese forçada aumentará provavelmente a taxa deeliminação. Uma sessão de hemodiálise de três horas reduz os níveis plasmáticos para cerca de metade.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.2 – Antifúngicos. Medicamentos anti-infecciosos.
Código ATC: J02A C01 – Antimicóticos para uso sistémico – Derivados triazólicos

O fluconazol, um antifúngico triazólico, é um potente e específico inibidor da síntese dos esterois dosfungos.

O fluconazol, administrado oral ou intravenosamente, é activo contra uma significativa variedade deinfecções fúngicas, em modelos animais. Foi demonstrada a sua actividade contra micoses oportunistas,como infecções a Candida spp., incluindo a candidíase sistémica em animaisimunocomprometidos; Cryptococcus neoformans, compreendendo as infecções intracranianas;
Microsporum spp.; Trichophyton spp. O fluconazol mostrou ser activo no tratamento demicoses endémicas em modelos animais, incluindo infecções a Blastomyces dermatitides;
Coccidioides immitis, compreendendo infecções intracranianas; Histoplasma capsulatum emanimais normais e com imunossupressão.

Têm havido relatos de casos de super-infecção com espécies de Candida além de C. albicans,que possuem, com frequência, resistência intrínseca ao fluconazol (por exemplo Candidakrusei). Tais casos podem requerer terapêutica antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo P-450 presentenos fungos. A administração de 50 mg de fluconazol, diariamente e durante 28 dias, mostrounão afectar as concentrações plasmáticas de testosterona no homem nem as concentrações

plasmáticas de esteróides na mulher em idade de procriar. No voluntário saudável do sexomasculino, doses diárias de 200 a 400 mg de fluconazol não têm efeito, clinicamentesignificativo, nos níveis de esteróides endógenos ou na resposta estimulada pela ACTH. Apósadministração de 400 mg/dia de fluconazol foram descritos aumentos moderados naconcentração de testosterona cujo significado clínico é desconhecido. Estudos de interacçãocom a antipirina indicam que 50 mg de fluconazol, em dose única ou múltipla, não afecta ometabolismo deste composto.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes após administraçãointravenosa ou oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido sendo os níveisplasmáticos (e a biodisponibilidade sistémica) superiores a 90% dos níveis alcançados apósadministração intravenosa. A absorção oral não é afectada pela ingestão concomitante dealimentos. No estado de jejum, os picos plasmáticos ocorrem entre 0,5 e 1,5 horas após aadministração, com uma semi-vida plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentraçõesplasmáticas são proporcionais à dose. Com múltiplas doses de uma toma ao dia atingem-se, porvolta do quarto ou quinto dia, níveis estado de equilíbrio de 90%.

A administração de uma dose inicial (no dia 1), dupla da dose diária usual, faz com que osníveis plasmáticos se aproximem, por volta do dia 2, de 90% do estado de equilíbrio. O volumede distribuição aparente aproxima-se do da água corpórea total. A ligação às proteínasplasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol atinge boa penetração em todos os fluidos orgânicos estudados. Os níveis defluconazol na saliva e na expectoração são semelhantes aos níveis plasmáticos. Nos doentescom meningite por fungos, os níveis de fluconazol no líquido cefalo-raquidiano sãoaproximadamente 80% dos correspondentes níveis plasmáticos.

São obtidas concentrações elevadas de fluconazol e acima das concentrações séricas no estratocórneo, na epiderme/derme e nas secreções sudoríparas écrinas. O fluconazol acumula-se noestrato córneo. A administração de uma dose de 50 mg de fluconazol, uma vez ao dia, deuorigem a concentrações de 73 microgramas/g de fármaco após 12 dias e ainda de 5,8microgramas/g, sete dias após a interrupção do tratamento. Com a administração de uma dosesemanal de 150 mg de fluconazol, a concentração do fármaco no estrato córneo no dia 7 era de
23,4 microgramas/g e 7 dias após a administração da segunda dose essa concentração era aindade 7,1 microgramas/g.

A concentração de fluconazol nas unhas 4 meses após a administração de uma dose de 150 mg,uma vez por semana, era de 4,05 microgramas/g e 1,8 microgramas/g, respectivamente nasunhas saudáveis e doentes. O fluconazol era ainda mensurável em amostras de unhas 6 mesesapós o fim da terapêutica.

A via renal é a principal via de eliminação aparecendo na urina aproximadamente 80% dofármaco administrado numa forma inalterada. A depuração do fluconazol é proporcional àdepuração da creatinina. Não há indício de metabolitos na circulação.

A prolongada semi-vida de eliminação plasmática proporciona a medicação no regime de uma
única toma no tratamento da candidíase vaginal e de uma toma diária e semanal no tratamento

de todas as outras indicações.

Num estudo foram comparadas as concentrações salivares e plasmáticas de uma dose única de
100 mg de fluconazol, administrado numa suspensão oral, bochechando e mantendo na bocadurante 2 minutos antes de deglutir, ou em cápsulas. A concentração máxima de fluconazol nasaliva foi observada 5 minutos após a ingestão da suspensão sendo 182 vezes superior àconcentração máxima na saliva 4 horas após a ingestão das cápsulas. Após cerca de 4 horas, asconcentrações de fluconazol na saliva eram semelhantes. A AUC média (0-96) na saliva, após aadministração da suspensão, foi significativamente superior à observada após a administraçãodas cápsulas. Não se registaram diferenças significativas entre as duas formulações no que serefere à taxa de eliminação a partir da saliva ou aos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos.

Farmacocinética em crianças

Foram relatados os seguintes dados de farmacocinética em crianças:
Idades estudadas
Dose (mg/kg)
Tempo de semi-vida (horas)
AUC (mcg.h/ml)
11 dias ? 11 meses
Administração única de 323 110,1mg/kg por via IV
9 meses ? 13 anos
Administração única de 225,0 94,7mg/kg por via oral
9 meses ? 13 anos
Administração única de 819,5 362,5mg/kg por via oral
5 anos ? 15 anos
Administração
múltipla17,4* 67,4*
de 2 mg/kg por via IV
5 anos ? 15 anos
Administração
múltipla15,2* 139,1*
de 4 mg/kg por via IV
5 anos ? 15 anos
Administração
múltipla17,6* 196,7*
de 8 mg/kg por via IV
Idade média 7 anos
Administração
múltipla15,5 41,6
de 3 mg/kg por via oral
* indica último dia

Nos recém-nascidos prematuros (idade gestacional de cerca de 28 semanas), foi administrado,por via intravenosa, 6mg/kg de fluconazol , a cada três dias, por um máximo de cinco dosesenquanto os recém-nascidos prematuros permaneceram na unidade de cuidados intensivos. Otempo médio de semi-vida (horas) foi de 74 (intervalo de 44-185) no dia 1, diminuindo aolongo do tempo para uma média de 53 (intervalo de 30-131) no dia 7 e de 47 (intervalo de 27-
68) no dia 13.

A área sob a curva (mcg.h/ml) foi de 271 (intervalo de 173-385) no dia 1, aumentando para umamédia de 490 (intervalo de 292-734) no dia 7 e diminuindo para uma média de 360 (intervalode 167-566) no dia 13.

O volume de distribuição (ml/kg) foi de 1183 (intervalo de 1070-1470) no dia 1, aumentando aolongo do tempo para uma média de 1184 (intervalo de 510-2130) no dia 7 e 1328 (intervalo de
1040-1680) no dia 13.

 

Farmacocinética nos idosos

Realizou-se um estudo farmacocinético em 22 indivíduos, com 65 anos ou mais de idade, aosquais foram administradas doses únicas orais de 50 mg de fluconazol. Dez destes doentesrecebiam concomitantemente diuréticos. A Cmax foi 1,54 mcg/ml e ocorreu 1,3 horas após aadministração. A AUC média foi 76,4 ± 20,3 mcg.h/ml, e a semi-vida terminal média foi 46,2horas. Estes valores dos parâmetros farmacocinéticos são superiores aos valores análogosregistados em homens jovens voluntários normais. A co-administração de diuréticos não alterousignificativamente a AUC ou a Cmax. Além disso, a depuração da creatinina (74 ml/min), apercentagem de fármaco recuperada inalterada na urina (0-24 h, 22%), e a depuração renal defluconazol estimada (0,124 ml/min/kg) para os idosos, foram geralmente inferiores em relaçãoaos valores em voluntários mais jovens. Assim, a alteração da distribuição do fluconazol nosidosos parece estar relacionada com a diminuição da função renal característica deste grupo.
Um gráfico da semi-vida de eliminação terminal vs. depuração da creatinina para cadaindivíduo, comparado com a curva de semi-vida estimada vs. depuração da creatinina derivadapara indivíduos normais e indivíduos com diversos graus de insuficiência renal indica que 21em 22 indivíduos se encontram no limite de confiança 95% das curvas de semi-vida estimada
vs. depuração da creatinina. Estes resultados são consistentes com a hipótese de que os valoresmais elevados dos parâmetros farmacocinéticos observados nos idosos, quando comparadoscom os valores de homens jovens voluntários, são devidos à diminuição da função renalesperada nos idosos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese
O fluconazol não evidenciou potencial carcinogénico em ratinhos e ratos tratados por via oraldurante 24 meses com doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2 a 7 vezes a dosehumana recomendada). Os ratos-macho tratados com 5 e 10 mg/kg/dia de fluconazolevidenciaram um aumento da incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagénese
O fluconazol, com ou sem activação metabólica, foi negativo nos testes de mutagenicidade nas
4 estirpes de S. typhimurium e no sistema L5178Y do linfoma dos ratinhos. Estudoscitogenéticos in vivo (células medulares ósseas de murino, após administração oral defluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1000 microgramas/ml de fluconazol) nãoevidenciaram a presença de mutações cromossómicas.

Alteração da Fertilidade
O fluconazol não afectou a fertilidade de ratos macho e fêmea tratados com doses de 5, 10 ou
20 mg/kg por via oral, ou com doses de 5, 25, ou 75 mg/kg por via parentérica, embora o iníciodo parto tivesse sido ligeiramente retardado com a dose de 20 mg/kg por via oral. Num estudoperinatal efectuado em ratos com administrações intravenosas de 5, 20 e 40 mg/kg, foramobservados distocia e prolongamento do parto em algumas fémeas que receberam 20 mg/kg
(aproximadamente 5-15 vezes a dose recomendada no ser humano) e 40 mg/kg, embora tal nãotenha sido observado com a administração da dose de 5 mg/kg. As alterações do partotraduziram-se por um ligeiro aumento do número de nado-mortos e diminuição da sobrevidaneo-natal. Os efeitos no parto são consistentes com a diminuição estrogénica específica dasespécies associada à administração de doses elevadas de fluconazol. Tal alteração hormonal nãofoi observada em mulheres tratadas com fluconazol (ver secção 5.1 Propriedadesfarmacodinâmicas).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cápsulas
As cápsulas contêm lactose, amido de milho, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésioe laurilsulfato de sódio.

Pó para Suspensão Oral
O pó para suspensão oral contém sacarose (2,88 g/50 mg em 50 mg/5 ml ou 2,73 g/200 mg em
200 mg/5 ml), dióxido de silício coloidal, dióxido de titânio, goma xântica, citrato de sódio,
ácido cítrico, benzoato de sódio e aroma natural de laranja.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Cápsulas: 5 anos.
Pó para suspensão oral: 3 anos para o pó seco e um período de 14 dias para a suspensão reconstituída.
Não congelar.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Cápsulas
As cápsulas de fluconazol serão embaladas nos seguintes recipientes:
-Blister transparente ou opaco em PVC e alumínio;
-Frascos de polietileno de alta densidade, fechados com tampas resistentes à abertura por crianças, ou por
tampas de alumínio, de rosca, dotadas de vedantes.

Pó para Suspensão Oral
DIFLUCAN, pó para suspensão oral, é fornecido em frascos de polietileno de alta densidade
(60 ml) com os seguintes sistemas de fecho:
– tampas resistentes à abertura por crianças, com revestimento interno de polietileno de baixadensidade;
– tampas de alumínio, de rosca, dotadas de vedante com revestimento a vinilo de alumínio.

6.6. Instruções de utilização e manipulação

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.

Para reconstituição do pó para suspensão oral: agitar o pó no frasco até este ficar bem solto.
Adicionar lentamente água até ao traço assinalado no rótulo e agitar bem. Juntar de novo água

até ao referido traço e voltar a agitar: é assim adicionado um total de 35 ml de água. Agitarnovamente antes de cada toma.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda.
Lagoas Park
Edifício 10
2740-244 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Cápsulas:
8692806: 7 cápsulas de 50 mg
2074581: 7 cápsulas de 100 mg
4571881: 14 cápsulas de 100 mg
8692863: 100 cápsulas de 100 mg
8692822: 1 cápsula de 150 mg
8692830: 2 cápsulas de 150 mg
8797100: 4 cápsulas de 150 mg
2074680: 7 cápsulas de 200 mg
4571980: 14 cápsulas de 200 mg
8692871: 100 cápsulas de 200 mg

Pó para Suspensão Oral:

2132181: frasco contendo 350 mg de pó para suspensão oral (10 mg/ml)
2132280: frasco contendo 1400 mg de pó para suspensão oral (40 mg/ml)

 

9. DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

28 de Maio de 2002.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO


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