Herbesser 60 mg comprimido de libertação prolongada Diltiazem, características do medicamento

Resumo das características Herbesser Diltiazem

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.NOME DO MEDICAMENTO

Herbesser 60 mg comprimido de libertação prolongada
Herbesser 90 mg comprimido de libertação prolongada
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Herbesser 60
Cada comprimido de libertação prolongada contém, como substância activa, 60 mg decloridrato de diltiazem.

Excipientes:
Cada comprimido contém:
Lactose 250 mg

Herbesser 90
Cada comprimido de libertação prolongada contém, como substância activa, 90 mg decloridrato de diltiazem.

Excipientes:
Cada comprimido contém:
Lactose 361 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial: prevenção da mortalidade e morbilidade cardio ecerebrovascular.
Tratamento da doença coronária: angina de peito crónica estável (angina de esforço) eangina de Prinzmetal (angina de espasmo).
4.2Posologia e modo de administração

A dose de diltiazem tem que ter em conta a situação clínica em causa e deve ser sujeita auma subida gradual a partir dum valor considerado subterapêutico, para a situação emcausa, até que seja atingido o nível terapêutico pretendido. Dada a variação individual daresposta ao diltiazem, a dosagem deve ser individualizada de acordo com asnecessidades, tolerância e resposta obtida. Este aumento gradual faz-se habitualmente emintervalos de 2 semanas.
A dose não deve ser aumentada se surgir bradicardia abaixo dos 50 batimentos porminuto.
A dose máxima diária de diltiazem aconselhada em ambulatório é de 360 mg. Dosesdiárias até 480 mg têm sido administradas na angina.

A eficácia e a segurança da utilização de diltiazem na criança não está estabelecida.

Posologia recomendada
Herbesser 60
A dose usualmente recomendada é de 1 comprimido 3 vezes por dia, por via oral.
Herbesser 90
A dose usualmente recomendada é de 1 comprimido 2 vezes por dia, por via oral.

Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros com um pouco de líquido, sem mastigar.
O horário da toma deverá ser constante para cada doente e, preferencialmente, com oestômago vazio.

Duração do tratamento
O diltiazem visa o tratamento de situações crónicas, como a angina e a hipertensão, peloque a terapêutica deve ser de longa duração, eventualmente durante toda a vida. Só sejustifica a interrupção por alteração da situação clínica ou pelo eventual aparecimento deefeitos adversos do fármaco.

Atitude ante a omissão de tomas
Retomar normalmente a toma do medicamento. Deve, no entanto, evitar-se a suspensãodo fármaco.
4.3Contra-indicações

HERBESSER está contra-indicado em caso de:
Bloqueio aurículo-ventricular de 2º ou 3º grau e/ou bloqueio sino-auricular, excepto emdoentes portadores de “pacemaker”;
Bradicardia acentuada (inferior a 50 batimentos por minuto);
Choque cardiogénico;
Insuficiência cardíaca descompensada;
-Enfarte agudo do miocárdio com congestão pulmonar;
Perfusão com dantroleno;
Gravidez ou na mulher susceptível de engravidar;

Aleitamento;
Hipersensibilidade ao diltiazem ou a qualquer dos excipientes.
4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O diltiazem é extensamente metabolizado pelo fígado e excretado pelos rins e bílis. Talcomo com qualquer fármaco administrado prolongadamente, devem monitorizar-seregularmente os parâmetros laboratoriais da função renal e hepática.
O tratamento deve iniciar-se com doses reduzidas nos idosos e nos insuficientes renais ouhepáticos. Recomenda-se uma monitorização atenta, em particular da frequência cardíacae do electrocardiograma, no início do tratamento.
A dose não deve ser aumentada caso a frequência cardíaca seja inferior a 50 por minutoou exista bloqueio aurículo-ventricular de 1º grau.

O Herbesser destina-se à terapêutica de patologias crónicas pelo que não deve serinterrompido. A administração deste medicamento só deve suspender-se por indicação domédico. A suspensão abrupta pode ser associada a uma exacerbação da angina, podendoocasionar vasospasmo coronário ou recorrência de ataques anginosos.
Os doentes com bradicardia moderada, bloqueio aurículo-ventricular de 1º grau, intervalo
PR prolongado, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência da função ventricularesquerda devem ser especialmente vigiados.

Os decréscimos na pressão sanguínea associados à terapêutica de diltiazem podem,ocasionalmente, resultar em hipotensão sintomática.

Em caso de anestesia geral, o anestesista deve ser informado que o doente tomadiltiazem.

Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros deintolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose nãodevem tomar este medicamento.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Devido ao potencial para efeitos aditivos, é necessária uma cuidadosa monitorização emdoentes a receber diltiazem simultaneamente com quaisquer outros fármacos conhecidospor afectar a contractilidade e/ou a condução cardíaca. Tal como com todos osmedicamentos, deve exercer-se precaução quando se tratam doentes polimedicados.

O diltiazem é extensamente metabolizado no fígado pelo sistema enzimático docitocromo P450, podendo ocorrer a inibição competitiva do metabolismo com fármacosque seguem a mesma via de biotransformação. Especialmente nos insuficientes hepáticose/ou renais, para manter níveis sanguíneos terapêuticos óptimos pode ser necessárioajustar a dose de medicamentos metabolizados de modo similar ? em particular os de

baixo índice terapêutico ? quando se inicia ou suspende a administração concomitante dediltiazem.

São também previsíveis interacções com indutores enzimáticos, tais comocarbamazepina, fenobarbital, fenitoína e rifampicina, e com inibidores enzimáticos comoa cimetidina.

Quando o diltiazem é administrado com fármacos tais como a digoxina, amiodarona,beta-bloqueadores e mefloquina poderá ocorrer um aumento da depressão da conduçãocardíaca com risco de bradicardia e bloqueio aurículo-ventricular.

A utilização concomitante de diltiazem e outros fármacos anti-hipertensores ou fármacosque causam hipotensão, tais como a aldesleucina ou antipsicóticos, pode ocasionaraumento do efeito anti-hipertensor.

A associação de dantroleno com o diltiazem é potencialmente perigosa (fibrilhaçãoventricular), pelo que está contra-indicada.

Quando se administra o diltiazem conjuntamente com outros agentes antiarrítmicos ouque podem produzir bradicardia é possível que se manifeste a potenciação de efeitos.

O diltiazem tem sido utilizado em segurança quando combinado com diuréticos, beta-
bloqueadores, inibidores da ECA e outros agentes anti-hipertensores. Nos doentestratados com estas associações recomenda-se uma monitorização regular. A combinaçãocom beta-bloqueadores que têm um significativo efeito de 1ª passagem hepática (p. ex.:propranolol) pode requerer um decréscimo da dose e mesmo assim ocasionar bradicardia.
A utilização concomitante de alfa-bloqueadores (p. ex.: prazocina) deve sercuidadosamente monitorizada devido ao possível efeito sinérgico com o consequentesurgimento de hipotensão. Os doentes com alterações pré-existentes da conduçãocardíaca não devem receber tratamento simultâneo de diltiazem e beta-bloqueadores.

Foram descritos casos de aumento dos níveis plasmáticos de carbamazepina,ciclosporina, digoxina, fenitoína, midazolam, teofilina e triazolam quando administradosem concomitância com diltiazem. Por isso, nos doentes que estejam a tomar estesfármacos e diltiazem deve prestar-se atenção especial aos sinais e sintomas desobredosagem desses fármacos. Isto verifica-se sobretudo nos idosos ou nos insuficientesrenais.

A administração conjunta com antagonistas H2 (p. ex.: cimetidina, ranitidina) pode elevaros níveis séricos do diltiazem.

Foi reportada neurotoxicidade em doentes a receber diltiazem e lítio.

O tratamento com diltiazem tem sido utilizado sem problemas durante a anestesia.
Porém, o anestesista deve ser informado que o doente toma diltiazem. A depressão dacontractilidade, condução e automatismo cardíacos, bem como a dilatação vascular que

estão associados aos anestésicos podem ser potenciados pelos bloqueadores dos canais decálcio. Quando usados em concomitância, os anestésicos e o diltiazem devem sercuidadosamente monitorizados.
4.6Gravidez e aleitamento

Não existe informação relativa à utilização de diltiazem durante a gravidez humana.
Contudo, o diltiazem é teratogénico nalgumas espécies animais.
O diltiazem não deverá ser administrado durante a gravidez ou a mulheres susceptíveis deengravidar.

O diltiazem é excretado no leite materno. Se a utilização de diltiazem for consideradanecessária, deve instituir-se um método alternativo para alimentar o bebé.
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.
4.8Efeitos indesejáveis

Normalmente, em doses terapêuticas o diltiazem é bem tolerado, sendo as formas delibertação prolongada melhor toleradas. Os efeitos indesejáveis são geralmente poucofrequentes, benignos e transitórios. Os efeitos adversos graves que requerem suspensãodo fármaco ou ajustes posológicos são raros.
Foi referido que as cefaleias, tonturas e edemas maleolares ocorrem em 6 a 10% dosdoentes, verificando-se a obstipação com doses altas (360 mg/dia).
Mais especificamente foram observados os seguintes efeitos indesejáveis:

Efeitos gastrintestinais ? Foram verificadas ocorrências de náuseas (em até 3% dosdoentes), e anorexia, vómitos, diarreia, dor abdominal, íleo paralítico, dispepsia,disgeusia, alterações dos dentes, sede, boca seca, ganho de peso e obstipação (em menosde 2% dos doentes). Foi também descrita hiperplasia gengival. Os efeitos gastrintestinaispodem ser responsáveis pela suspensão do fármaco em cerca de 1% dos doentes.

Efeitos cardiovasculares ? O diltiazem pode deprimir a condução cardíaca e,ocasionalmente, conduz a bloqueio aurículo-ventricular, bradicardia e, raramente,assistolia assintomática ou pausa sinusal. A bradicardia e o bloqueio aurículo-ventricularde 1º grau surgem em 3% dos doentes. A hipotensão poderá ocorrer em resultado deefeito anti-hipertensor acentuado.

Efeitos no sistema nervoso ? Podem ocorrer cefaleias, sonolência, insónias, tonturas,rubor, fadiga.

Efeitos hepáticos ? No período inicial do tratamento foram observados casos raros deelevações isoladas, moderadas e transitórias das transaminases hepáticas. Normalmente,estas alterações regridem mesmo com a continuação da terapêutica oral de diltiazem.

Efeitos locais e dermatológicos ? As erupções cutâneas, possivelmente devidas ahipersensibilidade, são normalmente ligeiras e transitórias, mas nalguns casosdesenvolve-se eritema multiforme ou dermatite descamativa; podem também ocorrerreacções de foto-sensibilidade, urticária, hipertrofia cutânea (nevus) e prurido. O fármacodeve ser suspenso se a reacção dermatológica persistir. As erupções cutâneas podem serresponsáveis pela suspensão do fármaco em cerca de 1% dos doentes.
4.9Sobredosagem

A informação disponível sobre a toxicidade aguda do diltiazem no Homem é limitada.
Dado que o diltiazem é extensamente metabolizado, os níveis sanguíneos do fármacopodem variar bastante. Por isso, a utilidade desses níveis para o tratamento dasobredosagem aguda de diltiazem é limitada.

A dose letal é desconhecida, porém concentrações sanguíneas do fármaco maiores que
800 ng/ml têm sido associadas com toxicidade.
É de esperar que a sobredosagem de diltiazem produza sinais e sintomas que sãoextensões das reacções adversas comuns. Os efeitos adversos observados apóssobredosagem de diltiazem incluíram bradicardia, hipotensão, bloqueio cardíaco einsuficiência cardíaca. O tratamento será empreendido em meio hospitalar.

Tratamento
Se ocorrer sobredosagem ou uma resposta exagerada ao diltiazem, deve iniciar-setratamento de suporte geral e sintomático, para além de lavagem gástrica e administraçãode carvão activado.
Em caso de bradicardia ou bloqueio aurículo-ventricular de 2º ou 3º grau deveadministrar-se sulfato de atropina IV (0,6 – 1 mg). Se não responderem ao bloqueio vagal,poderá administrar-se, com precaução, isoproterenol. O bloqueio aurículo-ventricular de
2º ou 3º grau que foi fixado deve ser tratado com ?pacemaker? temporário.
Para tratar a insuficiência cardíaca podem ser administrados diuréticos e agentesinotrópicos (e.g. isoproterenol, dopamina, dobutamina). A hipotensão pode ser tratadacom fluídos e agentes vasopressores (e.g. dopamina, noradrenalina).
Nalguns doentes poderá ser necessário suporte de ventilação.

O diltiazem não parece ser eliminado por hemodiálise ou diálise peritoneal.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.2.4 – Aparelho cardiovascular. Antiarrítmicos.
Bloqueadores da entrada de cálcio (classe IV)
3.4.3 ? Aparelho cardiovascular. Diuréticos. Anti-hipertensores bloqueadores da entradado cálcio
3.5.1 ? Aparelho cardiovascular. Vasodilatadores. Vasodilatores, antianginosos
Código ATC: C08DB01

A principal acção farmacológica do diltiazem consiste na inibição do fluxotransmembranário dos iões de cálcio extracelular através das membranas das células domiocárdio e do músculo liso dos vasos, sem alterar as concentrações do cálcio sérico.
Inibindo o fluxo de cálcio, o diltiazem inibe os processos de contracção cardíaca e domúsculo liso dos vasos, e por conseguinte dilata as principais artérias coronárias esistémicas e diminui a contractilidade do miocárdio. A dilatação das artérias sistémicaspelo diltiazem resulta em decréscimo na resistência periférica total, baixa na pressãosanguínea sistémica, diminuição da pós-carga e, em doses altas (superiores a 200 mg),aumento do índex cardíaco.

O diltiazem é um antagonista do cálcio, isto é, um agente bloqueador dos canais lentos decálcio que, em dose terapêutica, produz uma inibição dose dependente da entrada decálcio. Estes efeitos são particularmente evidentes no nódulo sino-auricular e no nóduloaurículo-ventricular, fenómeno que se pode verificar igualmente noutros tecidos (canaisrápidos-dependentes que, em situações patológicas, se podem tornar em canais lentos-
dependentes).
As propriedades electrofisiológicas do diltiazem, com interesse clínico, resumem-seassim: aumenta os intervalos P-R e A-H, aumenta também o período refractário efectivoe o período refractário funcional do nódulo aurículo-ventricular; tanto pode aumentarcomo diminuir o intervalo R-R e não altera o QRS, o intervalo H-V, os períodosrefractários efectivos das aurículas, ventrículos, feixe de His-Purkinje; além disso, nãoaltera a automaticidade ventricular e só modifica o tempo de recuperação do nódulosinusal, quando há doença do nódulo sinusal.
O efeito vasodilatador coronário, periférico e hipotensor é característico dos antagonistasdo cálcio e, nomeadamente, do diltiazem.

Num estudo prospectivo (estudo NORDIL), aberto, aleatorizado e de “endpoint” cego
(acidente cerebrovascular fatal e não fatal, enfarte do miocárdio fatal e não fatal e outrasmortes cardiovasculares) envolvendo 10.881 doentes hipertensos durante 4,5 anos, odiltiazem ? quando comparado a diuréticos, beta-bloqueadores ou ambos ? demonstroureduzir os acidentes cardiovasculares em grau equiparável e os acidentescerebrovasculares em grau significativamente superior (p = 0,04).
5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do diltiazem está sujeita a consideráveis variações inter-individuais.

Absorção

Após administração oral, o diltiazem é rápida e quase completamente absorvido a partirdo tracto gastrintestinal. A biodisponibilidade é reduzida para cerca de 40%, devido a umextenso metabolismo de primeira passagem hepática.
A biodisponibilidade oral do diltiazem varia não linearmente com a dose, provavelmentedevido à saturação dos mecanismos hepáticos de depuração. Assim, com formulações delibertação prolongada, quando a dose diária de diltiazem passa de 120 para 240mg, de
240 para 360mg ou de 120 para 540mg a biodisponibilidade aumenta três, duas ou setevezes, respectivamente.

Distribuição
Devido ao seu carácter muito lipofílico, o diltiazem distribui-se rápida e extensamentepelos tecidos (incluindo o leite materno onde pode atingir concentrações semelhantes aoplasma), apresentando um elevado volume aparente de distribuição (ca. 4,5 L/Kg). Odiltiazem liga-se em cerca de 80% às proteínas plasmáticas, mas apenas 30-40% estáligado à albumina.

Eliminação
Após administração oral em indivíduos saudáveis, o diltiazem apresenta uma semi-vidaplasmática de 2-11 horas; porém, esta semi-vida pode estar aumentada nos idosos ou apósadministração de doses múltiplas orais. Também em casos de cirrose hepática foidemonstrado aumento da semi-vida do diltiazem. Pelo contrário, a insuficiência renal nãoorigina alteração significativa do tempo de semi-vida. O diltiazem é rápida e quasecompletamente metabolizado a nível hepático (CYP3A4: isoenzima 3A4 do citocromo P-
450) através de desacetilação, O-desmetilação e N-desmetilação, formando-se váriosmetabolitos activos e pelo menos 5 inactivos. O fármaco e os seus metabolitos sãoconjugados com glucuronato e/ou sulfato. Cerca de 10-35% do diltiazem é metabolizadoem desacetildiltiazem, que exibe 25 a 50% da actividade vasodilatadora coronária dofármaco precursor. Aproximadamente 2 a 4 % de uma dose sofre excreção na urina comodiltiazem inalterado, sendo o restante eliminado, principalmente sob a forma demetabolitos, na bílis e na urina.
O diltiazem e os seus metabolitos são fracamente dialisáveis.
5.3Dados de segurança pré-clínica

Num estudo de administração reiterada por via oral (tratamento crónico de cães com 20mg/kg/dia) foi observado um aumento transitório das transaminases.
Em ratos, ratinhos e coelhos, o diltiazem provocou embriotoxicidade, tendo-se verificadoanomalias esqueléticas.
Não foi observado potencial carcinogénico com o diltiazem.
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Lactose
Óleo de rícino hidrogenado
Macrogol 6000
Estearato de magnésio.
6.2Incompatibilidades

Não aplicável.
6.3Prazo de validade

5 anos.
6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25º C. Conservar no recipiente de origem.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Herbesser 60
Blister de PVC/alumínio.
Embalagens de 20, 60, 120 e 250 comprimidos de libertação prolongada.

Herbesser 90
Blister de PVC/alumínio.
Embalagens de 60, 120 e 250 comprimidos de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios delta, LDA.
Rua Direita de Massamá, 148
2745-751 Massamá

8.NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Herbesser 60
Nº de registo: 9505149 – 20 comprimidos de libertação prolongada ,60 mg, blister
PVC/Alumínio;
Nº de registo: 9505123 – 60 comprimidos de libertação prolongada ,60 mg, blister
PVC/Alumínio;
Nº de registo: 4661997 – 120 comprimidos de libertação prolongada ,60 mg, blister
PVC/Alumínio;
Nº de registo: 9505172 – 250 comprimidos de libertação prolongada ,60 mg, blister
PVC/Alumínio(Embalagem hospitalar);

Herbesser 90
Nº de registo: 9505164 – 60 comprimidos de libertação prolongada ,90 mg, blister
PVC/Alumínio;
Nº de registo: 4662094 – 120 comprimidos de libertação prolongada ,90 mg, blister
PVC/Alumínio;
Nº de registo: 9505180 – 250 comprimidos de libertação prolongada ,90 mg, blister
PVC/Alumínio(Embalagem hospitalar);
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO

Herbesser 60
Data da primeira autorização: 21 Novembro 1984
Data da última renovação: 1 Outubro 2002

Herbesser 90
Data da primeira autorização: 15 Dezembro 1988
Data da última renovação: 1 Outubro 2002


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